Los Macrófagos Favorecen la Progresión Tumoral por Diversos Mecanismos

• AUTOR:Allavena P, Sica A, Mantovani A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:The Inflammatory Micro-Environment in Tumor Progression: The Role of Tumor-Associated Macrophages
• CITA:Critical Reviews in Oncology Hematology 66(1):1-9, Abr 2008
• MICRO: Existe una relación genética y molecular entre la inflamación y el cáncer. Los resultados de los estudios experimentales, clínicos y epidemiológicos sugieren que la inflamación crónica contribuye en el crecimiento de los tumores. En este contexto, los macrófagos asociados con los tumores tendrían una participación central.

Origen de los macrófagos asociados con los tumores (MAT)

Las células neoplásicas y las del estroma son los principales constituyentes de los tumores sólidos. Estas últimas incluyen los fibroblastos, las células de los vasos sanguíneos y linfáticos y las células inmunitarias, sobre todo macrófagos y linfocitos. El microambiente tumoral también presenta moléculas activas solubles o asociadas con las proteínas de la matriz extracelular, por ejemplo, factores de crecimiento, quimioquinas y enzimas proteolíticas.

Si bien los macrófagos (las células inmunitarias más abundantes) han sido asociados con la capacidad de destrucción de las células tumorales, los estudios más recientes sugieren que estas células tienen, esencialmente, un efecto protumoral. Los autores recuerdan que los macrófagos derivan de los monocitos circulantes. La CCL2 es la principal quimioquina derivada de los tumores que interviene en la reunión de los macrófagos. Asimismo, otras quimioquinas derivadas de las células neoplásicas o del estroma, como la CCL5 y la CXCL1, participan en la atracción de los monocitos en los tejidos neoplásicos. La CCL2 también es producida por los macrófagos asociados con los tumores (MAT), con lo cual se establece un círculo positivo de retroalimentación. El factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), el factor transformante beta (TGF-beta) y el factor de crecimiento de las colonias de monocitos (M-CSF) son otras de las moléculas que atraen monocitos al tejido tumoral. Estos factores, además, estimulan la diferenciación de los monocitos en macrófagos e intervienen en la supervivencia de estos últimos. Los MAT y las células del tumor producen proteasas que degradan las proteínas de la matriz extracelular (MEC), con lo cual se liberan productos activos (entre ellos, fragmentos de fibronectina y fibrinógeno) que estimulan el crecimiento celular y la angiogénesis.

Plasticidad de los MAT: polarización hacia M1 y M2

Los monocitos circulantes se diferencian a macrófagos maduros en el microambiente tumoral. La funcionalidad de los macrófagos es muy diversa y tiene que ver con el escenario histopatológico presente, por ejemplo, un proceso inflamatorio, infeccioso o tumoral. En presencia de determinadas interleuquinas (IL) y de productos de degradación microbiana, los fagocitos mononucleares adoptan funciones específicas. En similitud con la nomenclatura adoptada para la diferenciación de los linfocitos colaboradores (Th) en un fenotipo Th1 o Th2 según las IL presentes, los macrófagos pueden adoptar un fenotipo funcional M1 o M2. Clásicamente, los M1 se activan en presencia del interferón gamma (IFN-γ), aisladamente o en combinaciσn con estνmulos bacterianos (por ejemplo, lipopolisacáridos [LPS] o con citoquinas (factor de necrosis tumoral alfa [FNT-α] y factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos [GM-CSF]). En cambio, la IL-4 y la IL-13 inducen la diferenciación de los M2, con características fenotípicas y funcionales diferentes de las de los M1. Los macrófagos clásicos o M1 son células presentadoras de antígenos y producen grandes cantidades de IL-12 y de IL-23, con lo cual estimulan la diferenciación de las células Th a un patrón Th1. Los M1 ejercen una acción citotóxica sobre las células tumorales y son capaces de destruir bacterias intracelulares mediante la producción de intermediarios tóxicos tales como el óxido nítrico (NO), las especies reactivas de oxígeno (ROS) y el FNF-α.

Los macrófagos expuestos a las señales clásicas de activación (IFN-gamma y LPS) expresan receptores que participan en la opsonización de los microorganismos (FcgRIII o CD16) y estimulan las funciones inmunitarias mediante la liberación de grandes cantidades de citoquinas proinflamatorias. Los M1 se consideran células efectoras típicas con capacidad para destruir microorganismos y células tumorales. Por el contrario, los M2 tienen poca capacidad de presentar antígenos, producen esencialmente IL-12 e IL-10, suprimen la respuesta inflamatoria y las reacciones mediadas por los linfocitos Th1 y promueven la cicatrización de las heridas, la angiogénesis y el remodelamiento vascular. Los M2 también intervienen en la destrucción de ciertos patógenos, por ejemplo, parásitos.

La IL-4 y la IL-13 estimulan fundamentalmente la expresión de M2a, mientras que los complejos inmunitarios y los agonistas de los receptores tipo Toll (RTT) participan en la formación de los M2b. La supresión y la regulación de la inflamación y de la inmunidad dependen, sobre todo, de las células M2c, estimuladas por la IL-10.

Durante el metabolismo de la arginina, en las células M1 se producen grandes cantidades de sintasa de NO inducible, mientras que en las células M2, los macrófagos activan la vía de la arginasa, con la producción de ornitina y poliaminas, especialmente en el contexto del pasaje de los M2a a los M2c.

El receptor de los LPS TLR4 aumenta en presencia de IFN-γ; en tanto que la IL-10 inhibe su expresiσn. En conjunto, la información disponible sugiere que los M1 expresan grandes cantidades de citoquinas proinflamatorias (IL-1, FNT-α, IL-6 e IL-23), mientras que los M2 tienen predominantemente una acción antiinflamatoria.

Los MAT son macrófagos con un fenotipo M2

Los MAT son, en muchos aspectos, similares a los M2: atenúan la respuesta inflamatoria y la inmunidad de adaptación, participan en el remodelamiento y la reparación tisular, promueven la angiogénesis, entre otros procesos. El M-CSF, la prostaglandina E2, el TGF-beta, la IL-6 y la IL-10 son algunos de los factores presentes en el microambiente tumoral que pueden inducir la diferenciación de los macrófagos a células con un fenotipo M2. La IL-10 y el TGF-beta son citoquinas con funciones inmunosupresoras producidas por una amplia diversidad de células neoplásicas y por los propios MAT. La IL-10 estimula la diferenciación de los monocitos a macrófagos maduros y bloquea la diferenciación a células dendríticas. El cáncer de mama y el carcinoma papilar de tiroides son algunas de las neoplasias con gran cantidad de MAT.

La activación del factor de transcripción NF-kB promueve la expresión de numerosos genes proinflamatorios. Algunos estudios en animales mostraron que los MAT presentan defectos en la activación del NF-kB en respuesta a las señales que inducen la polarización a M1, un mecanismo que explicaría por qué los MAT producen pocas citoquinas proinflamatorias (IL-12, IL-1b, FNT-α e IL-6). Los MAT tambiιn son pobres productores de óxido nítrico y de ROS; tampoco ejercen efectos citotóxicos sobre las células neoplásicas y no son células adecuadas para la presentación de antígenos.

Los MAT en la progresión tumoral

Los primeros estudios in vitro mostraron que en ciertas condiciones, los macrófagos y los MAT estimulados con FNT-a pueden ejercer funciones citotóxicas contra las células tumorales. Sin embargo, en ausencia de señales específicas, los MAT promueven el crecimiento de las células tumorales, tal como se observó in vitro y en los estudios en animales. Por este motivo, se suele considerar que en ciertos tumores (por ejemplo, linfoma y cáncer de hígado y de mama), la infiltración importante con MAT sugiere un pronóstico desfavorable. Algunos productos liberados por las células del estroma tumoral, como el factor de crecimiento epidérmico, la IL-6 y el FNT-α, estimulan el crecimiento de las cιlulas neoplαsicas, la migración de los tumores o las metástasis. La neoangiogénesis es uno de los mecanismos mediante los cuales los MAT contribuyen en la progresión tumoral; los MAT también producen moléculas con una importante acción inmunosupresora.

Angiogénesis

La angiogénesis, un proceso esencial para el crecimiento y la progresión de los tumores, es una función asociada con los M2. Los MAT producen diversos factores estimulantes de la angiogénesis, entre ellos, TGF-beta, VEGF, PDGF y quimioquinas angiogénicas. Se ha observado que en el cáncer de mama y en otros tumores humanos, la densidad de los pequeños vasos se correlaciona con la magnitud de la infiltración con macrófagos. En el cáncer de pulmón, los MAT promueven el crecimiento del tumor mediante la estimulación del estroma y de la angiogénesis, que dependen del PDGF y del TGF-beta generado por las células neoplásicas. Los MAT también ejercen actividad procoagulante mediante el depósito de fibrina, con lo cual indirectamente se incrementa la formación de vasos sanguíneos.

Ciertas quimioquinas producidas por los MAT tienen un papel fundamental en la angiogénesis. El extremo terminal de algunas quimioquinas CXC tiene una secuencia conservada de aminoácidos conocida como ELR motif. En general, los factores quimiotácticos ELR+ son fuertes inductores de la angiogénesis, mientras que las quimioquinas sin la secuencia ELR bloquean o inhiben dicho proceso. Las primeras incluyen la CXCL1 hasta la CXCL8, con excepción de la CXCL4; todas ellas actúan sobre un mismo receptor, el CXCR2, un fenómeno que permite intervenciones terapéuticas específicas.

Los tejidos neoplásicos se caracterizan por la importante vascularización y la hipoxia; estas características suelen asociarse con mayor riesgo de progresión tumoral, de invasión local, de metástasis a distancia y de poca respuesta a los agentes quimioterápicos. Los MAT se acumulan preferentemente en las regiones tumorales con escasa vascularización y con una baja tensión de oxígeno. La hipoxia desencadena estímulos proangiogénicos en las células neoplásicas y en los MAT. El factor de transcripción inducible por la hipoxia (HIF-1) regula la adaptación de las células a la baja concentración de oxígeno y, por ende, representa otro posible blanco terapéutico. El HIF-1 interviene en el pasaje del metabolismo aeróbico al anaeróbico, con lo cual las células neoplásicas pueden sobrevivir en condiciones adversas. El bloqueo de la transcripción del HIF-1 frente a la hipoxia compromete la funcionalidad de los macrófagos; en conjunto la información avala la importancia de la vía de la hipoxia-HIF-1 en la reunión y la activación de los MAT en los tumores sólidos; también sería trascendente en la angiogénesis y en la aparición de metástasis mediadas por los MAT. Es posible que la hipoxia se asocie con una mayor producción del receptor CXCR4 y con la inducción del ligando para dicho receptor, el CXCL12, una quimioquina involucrada en la migración de las células neoplásicas.

Remodelamiento de la matriz extracelular

Las proteasas tumorales pueden degradar la matriz extracelular y favorecer así la invasión de las células neoplásicas. Los macrófagos del estroma tumoral producen metaloproteasas (MMP) y plasmina; la actividad de dichas enzimas se ha correlacionado con la agresividad de algunos tumores. La MMP-2 está aumentada en varias neoplasias y el fenómeno se correlaciona con el estadio tumoral. Los estudios también sugieren que la MMP-9, derivada de las células hematopoyéticas, contribuye en la progresión del tumor.

Los MAT como supresores de la respuesta inmunitaria antitumoral

Los macrófagos M2 y los MAT suprimen la respuesta inmunitaria adaptativa mediante la reducción de la capacidad de presentación de antígenos y la inhibición de la proliferación de los linfocitos T. Los MAT producen IL-10, una citoquina supresora, y poca cantidad de citoquinas inmunoestimulantes (FNT-alfa; IL-1 e IL-12), esencialmente por la menor actividad del factor de transcripción NF-kB, al menos en los tumores avanzados. La IL-10, sola o en combinación con la IL-6, es responsable de la mayor expresión del antígeno B7-H4 en los macrófagos, una molécula que inhibe la funcionalidad de las células T contra antígenos tumorales específicos. A su vez, los MAT ejercen una acción inmunosupresora indirecta mediante la liberación de quimioquinas que atraen preferentemente células T sin función citotóxica. Por ejemplo, la CCL18 es la quimioquina más abundante en el líquido ascítico de mujeres con carcinoma de ovario. Los macrófagos normales producen CCL18 al ser estimulados con citoquinas Th2 (IL-4, IL-13 e IL-10) que participan en la reunión de células nativas, las que en combinación con los macrófagos M2 y con las células dendríticas inmaduras ocasionan un estado de anergia. Las quimioquinas CCL17 y CCL22 son otras moléculas producidas por los MAT. Estas quimioquinas interactúan con el receptor CCR4 que se expresa, sobre todo, en las células Th2 y las células T regulatorias, que carecen de función antitumoral. Las células dendríticas mieloides supresoras también participarían en la inhibición de la respuesta inmunitaria antitumoral.

Conclusiones y perspectivas terapéuticas

Los MAT son cruciales en la inflamación y en la progresión de los tumores, y de allí que se los considere blancos terapéuticos interesantes. La inhibición de su reunión en el microambiente tumoral, la inhibición de su acción positiva sobre la angiogénesis y la reversión de la supresión inmunitaria son tres de los mecanismos pasibles de ser modificados mediante estrategias farmacológicas. Los inhibidores de ciertas quimioquinas también podrían ser útiles en este sentido. Por ejemplo, se ha visto que las células de diversos tumores malignos expresan selectivamente receptores para quimioquinas involucradas en su movilización y en la capacidad de invasión. El CXCR4 se asocia con un aumento de la supervivencia y de la proliferación de las células tumorales.

El M-CSF interviene en la progresión del cáncer de mama, de modo que los agentes que bloquean su función o la interacción con el receptor específico podrían ser útiles en el tratamiento antitumoral. Los agentes con acción citotóxica sobre los monocitos y macrófagos representan otras alternativas antitumorales promisorias. La trabectedina ejerce una acción citotóxica específica contra los MAT y los macrófagos humanos, sin afectar la funcionalidad de las células T. Los vectores virales podrían ser empleados para introducir ciertos genes en los macrófagos, por ejemplo, el gen del IFN-gamma. La linomida, un agente antiangiogénico, redujo el tamaño del cáncer de próstata en un modelo murino. El ácido zoledrónico es un inhibidor de las MMP. En un modelo con animales para el estudio del cáncer de cuello de útero asociado con la infección por el HPV16, este fármaco suprimió la expresión de la MMP-9 en los macrófagos y redujo la angiogénesis y el crecimiento tumoral. La reactivación de la función del factor transcripcional NF-kB en los MAT es una estrategia interesante para restaurar la citotoxicidad antitumoral.

En conclusión, afirman los autores, la información en conjunto sugiere que en la mayoría de los tumores, los MAT facilitan la progresión de la neoplasia y la invasión metastática. Sin embargo, aunque diversos estudios preclínicos que evaluaron la modulación de estas células han mostrado resultados alentadores, el beneficio todavía no se ha trasladado a la clínica; una situación que seguramente se revertirá en un futuro no muy lejano.

Especialidad: Bibliografía - Oncología