Los Mecanismos Etiopatogénicos de la Rosácea y la Elaboración de Nuevas Modalidades Terapéuticas

• AUTOR : Gallo R, Drago F, Paolino S, Parodi A
• TITULO ORIGINAL : Rosacea Treatments: What’s New and What’s on the Horizon
• CITA : American Journal of Clinical Dermatology 11(5):299-303, 2010
• MICRO : La identificación y comprensión de los mecanismos etiopatogénicos de la rosácea ayudaría a establecer el tratamiento específico de este trastorno.

Introducción

La rosácea (RO) es un trastorno cutáneo que se caracteriza por la presencia de episodios recurrentes de enrojecimiento facial, eritema, pápulas, pústulas y telangiectasias en el centro de la cara. En este trastorno, la hipertrofia de las glándulas sebáceas puede llevar a la fibrosis y al rinofima. Asimismo, en el 50% de los pacientes se observa el compromiso ocular con blefaritis o conjuntivitis. El curso de la enfermedad suele ser crónico, con remisiones y recaídas.

De acuerdo con el National Rosacea Society Expert Comitee, la enfermedad se clasifica en cuatro subtipos nosológicos: eritematotelangiectásica, papulopustulosa, rinofima y con compromiso ocular, y puede ocurrir que un paciente con uno de estos subtipos evolucione hacia otro. Sobre la base de la gravedad de los síntomas y signos, dicho comité también propuso distintos grados de RO.

Aparentemente, es un trastorno de origen multifactorial y los distintos subtipos son consecuencia de la combinación de los diferentes factores desencadenantes. Si bien se desconoce la etiopatogenia de la RO, se propusieron distintos mecanismos, por ejemplo: anormalidades vasculares, trastornos gastrointestinales, degeneración de la matriz de colágeno, alteraciones de las unidades pilosebáceas, así como un componente infeccioso en la etiopatogenia.

La calidad de los estudios que evalúan los tratamientos de la RO suele ser escasa y esto probablemente refleja la falta de normas terapéuticas específicas. La mayoría de los ensayos clínicos controlados analizaron los resultados mediante evaluaciones subjetivas. La ausencia de objetividad es contraproducente en este tipo de enfermedades, sobre todo porque es naturalmente susceptible a las variaciones espontáneas. Asimismo, mucho de estos estudios no toman en cuenta los programas de cuidado de la piel (uso de pantallas solares, limpiadores o el hecho de evitar a los factores irritantes) que se combinan con los tratamientos tópicos y sistémicos.

No obstante, recientemente se descubrieron distintos mecanismos patogénicos que podrían abrir nuevas perspectivas terapéuticas.

Tratamiento de los trastornos gastrointestinales

El papel que desempeñan los factores gastrointestinales en la RO es objeto de discusión. Distintas investigaciones apuntan a la incidencia alta de dispepsia y trastornos gastrointestinales en los pacientes con RO.

En diferentes informes se ha sugerido un incremento de la prevalencia de infección por Helicobacter pylori en los individuos con RO, y que la mejoría de las lesiones cutáneas ocurre luego de su erradicación. Recientemente se demostró la asociación entre la blefaritis de la RO crónica con esta infección, con la resolución de las alteraciones de la citología ocular y las molestias oculares luego de su eliminación. Sin embargo, otros estudios no detectaron esta relación. Estos resultados contradictorios pueden ser consecuencia de la existencia de diferentes cepas de H. pylori. Por este motivo, el mecanismo que podrían mejorar la evolución de la RO sería la erradicación de las cepas que incrementan los niveles sistémicos de mediadores vasoactivos mediante citotoxinas específicas (asociadas con el gen A y el gen A de la citotoxina vacuolizante). Otro aspecto que se debe considerar es que la infección por este germen es muy común en los seres humanos y que muchas de las investigaciones que se llevaron a cabo no fueron controladas y se realizaron en áreas con tasas endémicas de RO y de infección por H. pylori.

Otro posible desencadenante de este trastorno cutáneo es la proliferación bacteriana excesiva en el intestino delgado (PBEID). La PBEID se define como la concentración microbiana alta (> 105 en los cultivos de aspirado yeyunal), que puede causar distintos trastornos predisponentes, por ejemplo, la reducción de la secreción ácida gástrica, anormalidades de la motilidad y anatómicas del intestino y alteraciones en la función del sistema inmune.

El abanico de manifestaciones clínicas de la PBEID es muy amplio y puede cursar de manera asintomática o presentar síntomas similares a los del síndrome de colon irritable. Algunos autores demostraron que la prevalencia de PBEID en los individuos con RO es alta, en comparación con la que se observa en los controles normales, y que la erradicación de esta condición puede provocar la involución persistente de las lesiones cutáneas. Dicha erradicación se puede lograr con el tratamiento con rifamixina en dosis de 1 200 mg/día por un lapso de 10 días. Por este motivo, los autores argumentan que el uso de antibióticos sistémicos como el metronidazol o las tetraciclinas (que se indican habitualmente en estos pacientes), no logra la remisión estable debido a que son parcialmente efectivos en la PBEID y no garantizan la erradicación completa y persistente de esta condición.

La erradicación de otros microorganismos

Recientemente, algunos informes propusieron a los ácaros Demodex folliculorum y a Bacillus oleronius (bacteria comensal presente en estos ácaros) como factores etiopatogénicos de la RO.

De acuerdo con estos informes el responsable de la aparición de pápulas y pústulas no sería D. folliculorum sino una proteína bacteriana. Mediante el estudio de las biopsias cutáneas se comprobó que los pacientes con RO tienen una densidad de ácaros alta en las áreas faciales afectadas en comparación con controles sanos. B. oleronius es una bacteria gramnegativa que se cultiva en preparados de ácaros y que produce antígenos que estimulan una respuesta inflamatoria humoral y celular en pacientes con RO papulopustulosa. Esta teoría podría explicar el aumento en la concentración de D. folliculorum en la inflamación perifolicular y la respuesta de la RO papulopustular a los antibacterianos orales selectivos y a la permetrina al 5%.

Los antibacterianos selectivos son efectivos en el estadio papulopustular de la RO, aunque su mecanismo de acción se desconoce. Debido a que B. oleronius es sensible a los antibacterianos que se emplean este trastorno cutáneo (como tetraciclinas, minociclina y doxiciclina), en la práctica estos podrían reducir el efecto antigénico de este microorganismo relacionado con D. folliculorum. Asimismo, los tratamientos que disminuyen el número de ácaros, como crotamiton al 10% o permetrina al 5%, logran la reducción simultánea de B. oleronius, con lo que de esta manera rompen esta relación simbiótica.

El control de los péptidos antimicrobianos

Un nuevo enfoque que apunta a la relación entre la RO y los patógenos microbianos deriva de la investigación de los péptidos antimicrobianos (PAM) como las catelicidinas y la piel. Las catelicidinas conforman una de las primeras familias de PAM que se descubrieron a nivel cutáneo. Este grupo está formado por diferentes péptidos y proteínas precursoras que inician una respuesta en el hospedero mediante múltiples mecanismos. El procesamiento de péptidos es esencial en el control de la actividad de las catelicidinas debido a que la producción de péptidos finales se traduce en efectos antimicrobianos múltiples y directos. Además, los PAM aumentan la migración celular y la síntesis de quimioquinas, lo que induce una respuesta inflamatoria que completa la protección contra agentes infecciosos.

Los pacientes con RO presentan distintas alteraciones en los PAM, con niveles altos de catelicidinas y trastornos en el procesamiento de estos péptidos, lo que lleva a un incremento en la actividad de las proteasas de la epidermis. Estos efectos inflamatorios de los PAM serían los responsables del eritema y las telangiectasias que se observan en la piel de pacientes con RO (estos hallazgos quedaron demostrados en estudios con roedores con niveles altos de proteasas).

Aparentemente, la vitamina D3 controla la expresión de las catelicidinas en la piel; en los pacientes con RO grave se detectaron polimorfismos en el gen del receptor de vitamina D, lo que sugiere que esta vitamina está involucrada en la patogénesis.

Por este motivo, los fármacos que pueden controlar la expresión y la síntesis de las catelicidinas y otros PAM podrían conformar un nuevo enfoque de tratamiento de este trastorno. Por ejemplo, los antagonistas de los receptores de vitamina D podrían ser útiles en la RO debido a que modulan la expresión excesiva de los PAM.

Asimismo, se sabe que las tetraciclinas tienen la capacidad de inhibir a las proteasas. Debido a que la reducción de la actividad proteasa en la piel podría disminuir la producción de PAM, el efecto de las tetraciclinas en la RO podría ser en parte consecuencia de la inhibición de la producción de catelicidinas.

Tratamientos antiinflamatorios y fármacos vasoactivos

La inflamación y los mecanismos que regulan la función vascular son fundamentales en la aparición de los signos y síntomas de RO. Las tetraciclinas y los retinoides modulan el metabolismo del ácido araquidónico, a las enzimas ciclooxigenasas y la producción de prostaglandinas.

Recientemente, en los Estados Unidos la FDA aprobó el tratamiento con dosis bajas de monohidrato de doxiciclina por vía oral en cápsulas de 40 mg (con 30 mg que se liberan en forma inmediata y 10 mg de liberación lenta), administradas una vez por día.

Asimismo, la actividad antiinflamatoria de los fármacos tópicos con metronidazol o ácido azelaico los convierte en una opción terapéutica. El metronidazol (al 0.75% o al 1% en gel o crema) y el ácido azelaico (al 20% en crema o al 15% en gel) presentan propiedades antiinflamatorias y antibacterianas.

En relación con los fármacos vasoactivos, un informe que describe el tratamiento con oximetazolina en tres pacientes propone que este agonista selectivo de los receptores alfa 1-adrenérgicos, aplicado en forma tópica, reduce el eritema y el enrojecimiento en pacientes resistentes a otros tratamientos. Esta observación renovó el interés científico por las moléculas capaces de interferir con los componentes vasculares e inflamatorios de la RO.

La fototerapia y el láser

En las últimas décadas, la terapia láser y la fototerapia evolucionaron y actualmente el número de dispositivos para aplicarlas se ha incrementado. Estos tratamientos eliminan las telangiectasias. También controlan las lesiones inflamatorias debido a que actúan sobre la proliferación de los fibroblastos y de las células endoteliales, y promueven la remodelación del colágeno dañado en la dermis.

Los láseres vasculares creados recientemente emiten longitudes de onda que son absorbidas de manera selectiva por la oxihemoglobina, lo que permite la eliminación específica de las telangiectasias sin dañar los tejidos adyacentes. La púrpura postratamiento es un efecto transitorio que se resuelve en 1 o 2 semanas. El principal efecto adverso del láser de pulso largo es la hiperpigmentación. Actualmente, las cicatrices postratamiento son raras debido a que la longitud de onda es más corta.

El tratamiento con luz intensa pulsada (LIP), una nueva tecnología que emite pulsos múltiples sincronizados, aparenta ser una terapia prometedora debido a que reduce el enrojecimiento, el flujo sanguíneo, la extensión de las telangiectasias y la intensidad del eritema. Una de sus ventajas es que no se asocia con la púrpura postratamiento y, a diferencia de los láseres vasculares, se pueden tratar áreas más extensas de la piel.

Una discusión reciente acerca del tratamiento de la RO demostró que con la terapia láser se obtienen buenos resultados en los casos que cursan con telangiectasias o eritema facial difuso. Sin embargo, esta terapia no sería tan efectiva en el tratamiento de los episodios de enrojecimiento facial.

Con la terapia fotodinámica que se aplicó en una serie de casos, se observó que los pacientes con lesiones papulopustulosas podrían responder mejor que los que presentan lesiones eritematotelangiectásicas, aunque estos hallazgos deberían ser confirmados por investigaciones más exhaustivas.

Si bien la terapia láser y la fototerapia aparentan ser tratamientos promisorios, actualmente no son tan efectivas como el tratamiento farmacológico, por lo que deberían ser evaluadas por medio de ensayos clínicos aleatorizados y controlados.

Conclusión

Los autores concluyen afirmando que es necesaria una mayor comprensión de la patogénesis de la RO para definir su tratamiento específico. También es fundamental la ejecución de ensayos clínicos con criterios de inclusión que permitan la comparación de las diferentes modalidades terapéuticas y que tengan en cuenta a las distintas formas clínicas de la enfermedad.

Especialidad: Bibliografía - Dermatología