Los Nuevos Antivirales para el Tratamiento de la Influenza se han Asociado con Resultados muy Alentadores

• AUTOR : Hayden F
• TITULO ORIGINAL : Developing New Antiviral Agents for Influenza Treatment: What Does the Future Hold?
• CITA : Clinical Infectious Diseases 48(1):3-13, Ene 2009
• MICRO : Los antivirales disponibles en la actualidad tienen limitaciones importantes; por ejemplo, no son suficientemente eficaces en los enfermos muy graves y con frecuencia se asocian con la aparición de resistencia. Estos y otros inconvenientes han motivado y siguen motivando la búsqueda de nuevos fármacos.

 

Introducción

La resistencia frente a los antivirales disponibles en la actualidad, su eficacia limitada -particularmente en el tratamiento de los pacientes con influenza grave- y la falta de agentes que puedan utilizarse por vía parenteral son algunos de los aspectos que han motivado y siguen motivando la creación de nuevas drogas para esta patología. Desde 2003 se incrementó considerablemente la resistencia a los inhibidores de los canales iónicos M2 (inhibidores M2) amantadina y rimantadina; en la actualidad estos agentes se consideran ineficaces para el tratamiento de la influenza estacional A (H3N2); sin embargo, todavía mantienen su eficacia frente a la mayoría de los virus de influenza A (H1N1). El período que transcurrió entre 2007 y 2008 se caracterizó por una elevada circulación del virus de influenza A (H1N1) resistente al oseltamivir en varios países. La resistencia contra los inhibidores M2 y contra los inhibidores de la neuraminidasa (INA) representa un problema especial para el tratamiento de los enfermos con compromiso inmunológico, recuerda el experto.

El oseltamivir (un INA) por vía oral todavía es útil para el tratamiento de la influenza estacional en los enfermos internados y en algunos casos de infección por el virus de influenza aviar A (H5N1) en los seres humanos. Sin embargo, la utilización de este fármaco no ha logrado reducir el índice de mortalidad a menos del 50%. La creación de antivirales alternativos para las condiciones mencionadas y para afrontar una nueva pandemia representa una prioridad para la medicina.

Resistencia a los inhibidores M2

Se estima que en el contexto del tratamiento con los inhibidores M2, el índice de resistencia varía entre el 30% y el 80% según el virus. Asimismo, en los últimos años se constató un incremento sustancial del índice de resistencia a los inhibidores M2 entre cepas del virus A (H3N2) aisladas en la comunidad, una situación que motivó cambios en las recomendaciones de las UD Advisory Committee on Immunization Practices.

Los primeros estudios de vigilancia epidemiológica revelaron índices de resistencia del 1% al 3%. El aumento de la resistencia se observó inicialmente en cepas del virus de influenza A (H3N2) aisladas en China y Hong Kong durante la estación de gripe de 2003. La frecuencia, sin embargo, se incrementó sustancialmente a más del 90% no sólo en Asia sino también en los EE.UU. y en gran parte de Europa. Aunque con los virus de influenza A (H1N1), el patrón de resistencia es bastante similar, el porcentaje total de cepas resistentes no es tan alto como en el caso del virus influenza A (H3N2).

La resistencia reciente en los virus A (H3N2) y A (H1N1) obedece a la sustitución de serina por asparagina en la posición 31 de la proteína M2. Los virus resistentes a la amantadina o a la rimantadina, lamentablemente son resistentes a todos los agentes de esta clase; en cambio, son susceptibles a los INA. Desde el punto de vista epidemiológico, estos virus mantienen su virulencia y la capacidad de transmisibilidad.

Muchas cepas de virus A (H5N1), circulantes en Vietnam, Tailandia y Camboya también son resistentes frente a los inhibidores M2; la resistencia obedece a la misma mutación que genera resistencia en los virus A (H3N2).

Resistencia frente a los INA

La resistencia frente a estos fármacos surge en el contexto del tratamiento; permanentemente se identifican nuevas mutaciones responsables de la aparición de resistencia. No obstante, la actividad inhibitoria de los INA contra los 9 subtipos de neuraminidasa reconocidos en el virus aviar hace suponer que estos fármacos serían eficaces en el caso de una pandemia por virus A (H5N1) o por algún virus nuevo que haya adquirido la hemaglutinina o neuraminidasa a partir de un virus animal. La resistencia cruzada para los INA es variable y, en consecuencia, el zanamivir puede ser útil frente a cepas que presentan mutaciones asociadas con resistencia al oseltamivir.

En pacientes ambulatorios y en niños internados y ambulatorios se constató resistencia al oseltamivir. Sin embargo, la frecuencia de resistencia frente a este antiviral es muy inferior a la que se observa frente a los inhibidores M2. Aunque en algunos modelos con animales, la resistencia a los INA se asocia con una reducción de la capacidad de infección y de la virulencia, este fenómeno no siempre aparece. De hecho, los primeros trabajos epidemiológicos confirmaron la transmisión entre personas de virus A y B con mutaciones relacionadas con resistencia.

Los virus A (H1N1) resistentes al oseltamivir se identificaron por primera vez en diversos países entre 2007 y 2008. El fenómeno aparentemente no fue inducido por la exposición (presión farmacológica) y sugiere que las variantes resistentes pueden transmitirse eficazmente entre los seres humanos.

El tratamiento y la profilaxis con oseltamivir pueden ser útiles en los enfermos con compromiso inmunitario. En ocasiones, la combinación de antivirales puede ser más eficaz. Sin embargo, en estos pacientes es frecuente la resistencia frente a los inhibidores M2 y a los INA.

Limitaciones de los antivirales actuales para el tratamiento de la influenza

Los fármacos disponibles actualmente se asocian con una eficacia limitada o incierta en diversas situaciones. El carboxilato de oseltamivir, el metabolito activo, es menos útil en el tratamiento de la influenza B respecto de la influenza A. Varios estudios realizados en Japón demostraron que en los niños, especialmente en los más pequeños, el tratamiento de la influenza B con oseltamivir se asocia con un efecto antiviral tardío, en comparación con el tratamiento de la influenza A. Tampoco se sabe el efecto real del fármaco en los pacientes internados o en los individuos con riesgo elevado. La eficacia del oseltamivir por vía oral es limitada en la enfermedad por el virus A (H5N1), asociada con un índice de mortalidad de alrededor del 60%. Sin embargo, la administración precoz del fármaco (en el transcurso de los primeros 3 o 4 días de la enfermedad) mejora la evolución. Las últimas recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2007 establecen las estrategias que podrían ser beneficiosas -tratamiento con oseltamivir, terapia con oxígeno y ventilación mecánica destinadas a proteger el pulmón-; otras terapias, en cambio, no están recomendadas -profilaxis con antibióticos, corticoides en dosis altas y monoterapia con inhibidores M2-. Más aun, la utilización de corticoides podría asociarse con mayor riesgo de mortalidad.

Nuevos agentes antivirales para el tratamiento de la influenza

INA para uso parenteral

Los tratamientos disponibles en la actualidad se utilizan por vía oral o inhalatoria; sin embargo, con ninguna de ellas se logra una concentración plasmática elevada en forma rápida, tal como se requiere en los pacientes gravemente enfermos. Además, la biodisponibilidad del oseltamivir administrado por vías no convencionales -por ejemplo, mediante una sonda nasogástrica- es incierta. La administración por vía parenteral permitiría obtener niveles elevados en sangre rápidamente.

La biodisponibilidad oral del zanamivir es sólo de un 2%. Un estudio de fase 2a evaluó el tratamiento con esta droga por vía intravenosa. Los voluntarios sanos recibieron 600 mg de zanamivir o placebo dos veces por día durante 5 días antes de la exposición al virus. En este modelo experimental de infección, el zanamivir se asoció con protección elevada (se infectó sólo el 14% de los sujetos en comparación con el 100% de los que recibieron placebo). El zanamivir por vía intravenosa también fue eficaz en un modelo de influenza A (H5N1) en primates.

El peramivir es un nuevo INA; actualmente se evalúa su uso por vía intravenosa e intramuscular. La información en conjunto sugiere que los tres INA son fuertes inhibidores de la neuraminidasa, en concentraciones en el espectro nanomolar.

En un modelo murino de influenza por virus A (H5N1), los animales que recibieron múltiples dosis de oseltamivir por vía oral durante 5 días consecutivos o peramivir por vía intramuscular tuvieron mayor probabilidad de sobrevivir luego de la inoculación viral, en comparación con los ratones que recibieron placebo. Sin embargo, el único esquema que evitó la parálisis fue el que consistió en múltiples dosis de peramivir. Aun así, dicho esquema no protege por completo de la enfermedad neuroinvasiva por el virus A (H5N1) en los hurones.

En los seres humanos, el peramivir tiene una vida media de eliminación prolongada, de manera que puede administrarse a intervalos espaciados. Todavía no se sabe si los niveles elevados en sangre se asocian con mayor actividad antiviral. En un trabajo reciente, la administración de una única dosis de 300 mg o 600 mg de peramivir por vía intravenosa fue eficaz en enfermos adultos ambulatorios con influenza no complicada.

INA de acción prolongada

Dos empresas farmacéuticas están avocadas a la creación de INA de acción prolongada, para ser administrados por vía inhalatoria. El CS-8958, administrado una vez por semana, fue eficaz en modelos murinos de influenza. Los resultados obtenidos hasta el momento son muy alentadores: una única dosis por vía inhalatoria resultó igual de eficaz que el curso estándar de 5 días con oseltamivir para el tratamiento de la influenza no complicada.

Inhibidores de la polimerasa

El T-705 es eficaz contra los tres tipos de virus de influenza (A, B y C) y contra otros virus, entre ellos, el de la fiebre hemorrágica. Actúa mediante la inhibición de la ARN polimerasa viral. Los estudios preclínicos de toxicidad sugirieron un mejor índice terapéutico respecto de la ribavirina. El fármaco resultó eficaz en un modelo murino de influenza A (H5N1).

Inhibidores de la unión del virus a los receptores

El DAS181 es un producto de fusión formado por la sialidasa de Actinomyces viscosus y por un dominio de anclaje al epitelio humano que puede producirse en masa en Escherichia coli. El compuesto separa los receptores de superficie en el epitelio respiratorio, reconocidos por la hemaglutinina del virus -receptores unidos al ácido siálico en alfa2,6 (a los cuales se unen los virus humanos) y en alfa2,3 (a los cuales se unen los virus aviarios)-. El DAS181 es eficaz contra los virus A y B de influenza. La molécula no inhibe el crecimiento de las células humanas. La administración por vía intranasal fue útil en la profilaxis y en el tratamiento de hurones y ratones. La administración en forma profiláctica de 1 mg/kg/día de DAS181 evitó la enfermedad fatal y la diseminación del virus al cerebro.

Tratamiento combinado

Se dispone de poca información sobre la utilidad de la terapia combinada en la influenza. Varios años atrás, cuando el virus A era susceptible a los inhibidores M2, un estudio comparó la evolución de enfermos internados tratados con zanamivir en nebulización más rimantadina por vía oral o sólo rimantadina por vía oral. Los resultados fueron más favorables en los pacientes que recibieron los dos fármacos; sin embargo, el escaso número de participantes limita la interpretación de los resultados.

La terapia combinada con un inhibidor M2 y con un INA se evaluó en el tratamiento de la enfermedad por virus A (H5N1). En ratones, la combinación de amantadina más oseltamivir en dosis altas se asoció con la mayor supervivencia y con el efecto antiviral más marcado. En cambio, no se observaron beneficios en comparación con la monoterapia con oseltamivir en las infecciones por virus A (H5N1) resistente a los inhibidores M2.

Los resultados sugieren que la combinación de inhibidores M2 y de INA podría ser particularmente útil en los enfermos muy graves. Debido a que algunas cepas del virus A (H5N1) todavía son susceptibles a los inhibidores M2, la OMS sugiere esta alternativa terapéutica para determinados pacientes.

Conclusiones

En la actualidad se están investigando nuevos antivirales con un espectro de actividad más óptimo y con un mejor perfil farmacológico para el tratamiento de la influenza. Idealmente, los nuevos fármacos deberían ser más eficaces en términos de inhibición de la replicación viral, deberían asociarse con mayor vida media plasmática o pulmonar que permita esquemas más cómodos de tratamiento y con bajo riesgo de aparición de resistencia, concluyen el experto.

 

Especialidad: Bibliografía - Infectología