Los Pacientes con Esteatosis Hepática no Alcohólica Tienen un Riesgo Sustancialmente Mayor de Sufrir Eventos Cardiovasculares

• AUTOR : Targher G, Day C, Bonora E
• TITULO ORIGINAL : Risk of Cardiovascular Disease in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease
• CITA : New England Journal of Medicine 363(14):1341-1350, Sep 2010
• MICRO : En los pacientes con enfermedad hepática grasa no alcohólica, el riesgo de eventos cardiovasculares y de muerte de causa cardiovascular es sustancialmente elevado, tal vez como consecuencia del estado de resistencia a la insulina o de los numerosos mediadores proaterogénicos liberados por el hígado.

Introducción

La esteatosis hepática no alcohólica (EHNA) incluye diversos trastornos, desde la esteatosis simple hasta la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y la cirrosis. En la actualidad, la EHNA es la patología hepática crónica más común, con una prevalencia del 20% al 30% en la población general y del 70% al 90% entre los sujetos obesos o con diabetes. La EHNA se asocia fuertemente con el síndrome metabólico (SM) y representa, por lo tanto, un importante factor de riesgo cardiovascular.

Mayor prevalencia de enfermedad cardiovascular (ECV) en los pacientes con EHNA

Por lo general, los niños y adultos con EHNA reúnen los criterios del SM: obesidad abdominal, hipertensión, dislipidemia aterogénica e hiperglucemia; y, por ende, presentan múltiples factores de riesgo cardiovascular. Los enfermos con EHNA tienen compromiso de la vasodilatación mediada por el flujo y un aumento del espesor de la íntima y media (EIM) de la carótida, dos marcadores de arteriosclerosis subclínica, independientes de la obesidad y de otros factores de riesgo de ECV. La asociación entre la EHNA y el mayor EIM de la carótida se confirmó en una revisión sistemática y metanálisis en 3 497 enfermos. Por su parte, en un trabajo previo realizado por los autores, el EIM de la carótida fue mayor en los sujetos con EHNA, intermedio en los individuos con esteatosis simple y menor en los controles comparables en edad, sexo e índice de masa corporal (IMC). Además, el EIM de la carótida se asoció con la gravedad histopatológica de la EHNA, independientemente de los factores convencionales de riesgo cardiovascular, de la resistencia a la insulina y de los integrantes del SM.

No sorprende, entonces, que los pacientes con EHNA diagnosticada ecográficamente tengan con mayor frecuencia ECV clínica, en comparación con los controles sin esteatosis. En un estudio en alrededor de 3 000 enfermos con diabetes tipo 2, la prevalencia de enfermedad coronaria, de enfermedad cerebrovascular y de enfermedad vascular periférica fue significativamente mayor en los individuos con EHNA, independientemente de los factores tradicionales de riesgo, de la duración de la diabetes, del control de la glucemia, del uso de agentes hipolipidémicos, hipoglucémicos, antihipertensivos y antiagregantes plaquetarios y de los componentes del SM. Un estudio en pacientes con diabetes tipo 1 mostró resultados similares. Por su parte, en una investigación que incluyó a 2 088 hombres, la EHNA en el ultrasonido se asoció en forma independiente con la enfermedad cardíaca isquémica. Además, los pacientes con EHNA tuvieron enfermedad coronaria más grave y menor perfusión del miocardio.

Mayor incidencia de ECV

En conjunto, los trabajos que consideraron los resultados histopatológicos mostraron una mayor mortalidad entre los pacientes con EHNA respecto de la población general, fundamentalmente en relación con la ECV concomitante y con la disfunción hepática. En una investigación retrospectiva en 420 enfermos con EHNA, seguidos durante 7.6 años en promedio, el índice de muerte de cualquier causa fue mayor entre los sujetos con EHNA o con cirrosis en comparación con la población general. En otro estudio, la ECV fue la principal causa de muerte en 173 enfermos con EHNA confirmada por biopsia, seguidos durante 13 años. El riesgo de muerte por ECV parece duplicarse en los pacientes con EHNA. Asimismo, un grupo reveló que la EHNA (no así la esteatosis simple) se vincula con un aumento de la mortalidad de cualquier etiología y de la muerte por ECV y por hepatopatía. La información en conjunto pone de manifiesto la importancia de la EHNA en términos cardiovasculares. Los expertos señalan que aun así, los datos derivan de estudios retrospectivos con un número escaso de enfermos, de manera tal que los resultados pueden no ser aplicables a todas las poblaciones.

Numerosos trabajos de población evaluaron la elevación de las enzimas hepáticas, como un marcador sustituto de la EHNA. Aunque los hallazgos deben interpretarse con cautela, en conjunto indican que la EHNA se relaciona con un mayor riesgo de ECV independientemente del consumo de alcohol y de otros factores convencionales de riesgo cardiovascular. Una revisión sistemática y metanálisis de 11 estudios prospectivos confirmó que el aumento de la gamma glutamiltransferasa (gGT) representa un factor predictivo independiente de eventos cardiovasculares en los hombres y en las mujeres. En cambio, dos investigaciones que consideraron la elevación de la alanino aminotransferasa no encontraron la misma asociación. La gGT parece ser un marcador de EHNA y de estrés oxidativo.

La EHNA diagnosticada por ultrasonido se relacionó con un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares no fatales en sujetos sanos y en enfermos con diabetes tipo 2. En otra investigación, el ultrasonido fue útil en los individuos con aumento de la gGT para establecer el diagnóstico de la EHNA y para clasificar mejor el riesgo cardiovascular.

Los trabajos en conjunto indican que la ECV es mucho más frecuente en los pacientes con EHNA y que es la principal causa de muerte en estos enfermos. Sin embargo, por ahora no se sabe si la EHNA representa un factor predictivo independiente de riesgo cardiovascular.

Posibles mecanismos involucrados en la asociación entre la EHNA y la ECV

Las causas del mayor riesgo de eventos cardiovasculares en los pacientes EHNA son difíciles de comprender por la fuerte correlación que existe entre la EHNA, la obesidad abdominal y la resistencia a la insulina, factores que per se elevan el riesgo cardiovascular. De hecho, es muy probable que la arteriosclerosis acelerada en los pacientes con EHNA esté vinculada con el aumento del tejido adiposo visceral. En este contexto, el hígado podría ser el blanco de las anormalidades sistémicas y una fuente importante de factores proaterogénicos.

Obesidad visceral, inflamación y resistencia a la insulina

El tejido adiposo produce numerosas sustancias involucradas en la resistencia a la insulina y en la arteriosclerosis, entre ellas, ácidos grasos libres, interleuquina (IL) 6, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), proteína quimiotáctica de los monocitos (MCP-1) y otras citoquinas proinflamatorias. Estas moléculas son producidas por las propias células adiposas o por los macrófagos que infiltran el tejido adiposo. La inflamación dependiente del tejido adiposo es uno de los primeros eventos en la aparición de resistencia a la insulina, especialmente en las personas con sobrepeso y obesidad. Los receptores de las citoquinas y otros receptores involucrados en la respuesta inmunológica innata (receptores símil Toll y receptores para los productos avanzados de la glucosilación) activan dos factores esenciales de transcripción intracelular: el factor nuclear kB (NF-kB) y la vía de la quinasa c-Jun N-terminal (JNK). Los estudios en ratones revelaron que la activación de la JNK1 en el tejido adiposo puede asociarse directamente con resistencia hepática a la insulina.

La resistencia a la insulina en el músculo esquelético se relaciona con hiperinsulinemia en la porta y en las venas periféricas, un trastorno que induce resistencia hepática a la hormona y esteatosis hepática.

Inflamación, coagulación y trastornos del metabolismo de los lípidos

La esteatosis hepática es secundaria a la mayor captación hepática de ácidos grasos libres (por la mayor hidrólisis de los triglicéridos en el tejido adiposo en el contexto de la resistencia a la insulina), a los quilomicrones de la dieta y de la lipogénesis hepática. La resistencia a la insulina interviene en la aparición y en la progresión de la EHNA, del SM y de la ECV.

El mayor flujo de ácidos grasos libres y la inflamación subclínica crónica afectan directamente al hígado, órgano que, por su parte, contribuye en la persistencia de los trastornos inflamatorios sistémicos. En la esteatosis hepática hay una mayor producción de IL-6 y de otras citoquinas proinflamatorias por las células hepáticas y por las células no parenquimatosas (células de Kupffer y células estrelladas). La mayor expresión intrahepática de citoquinas es consecuencia de la activación local de la vía del NF-kB, un mecanismo posiblemente involucrado en la progresión de la EHNA y de la ECV.

Un estudio reciente confirmó que los pacientes con EHNA tienen una expresión excesiva de numerosos genes que participan en el metabolismo de los ácidos grasos, de la lipólisis, del reclutamiento de los monocitos y macrófagos, de la coagulación y de la inflamación. Además, los marcadores inflamatorios (proteína C reactiva – PCR, IL-6, MCP-1 y TNF-a), procoagulantes (inhibidor 1 del activador del plasminógeno, fibrinógeno y factor VII) y de estrés oxidativo son más altos en los enfermos con EHNA, intermedios en los pacientes con esteatosis simple y más bajos en los controles; las diferencias son independientes de la obesidad y de otros posibles factores de confusión. En un estudio reciente, los hombres con EHNA tuvieron una mayor concentración plasmática de la PCR ultrasensible, del fibrinógeno y del PAI-1 y niveles más bajos de la adiponectina respecto de los pacientes con sobrepeso y sin esteatosis, pero con la misma magnitud de adiposidad visceral. Por lo tanto, la EHNA contribuiría en forma independiente en el perfil aterogénico. Los hallazgos quedaron confirmados por la fuerte relación entre los marcadores inflamatorios y procoagulantes y la gravedad histológica de la EHNA, independientemente de la edad, de la adiposidad visceral y de otras anormalidades metabólicas.

El riesgo cardiovascular es mayor en los enfermos con EHNA respecto de los pacientes con esteatosis simple, tal vez en relación con la inflamación necrótica que sucede en el primer caso. Asimismo, la incidencia de eventos cardiovasculares se correlaciona fuertemente con la elevación de las enzimas hepáticas, un marcador de la necrosis tisular. Los autores observaron que los enfermos con EHNA y con hepatitis viral crónica tienen un mayor EIM de la carótida.

Numerosos trabajos revelaron que la EHNA exacerba la resistencia hepática y sistémica a la insulina y que se asocia con dislipidemia aterogénica. Además, podría contribuir en el aumento del riesgo cardiovascular mediante las anormalidades en el metabolismo de las lipoproteínas, especialmente en la fase posprandial. Los estudios futuros serán de gran ayuda para comprender mejor la participación del hígado y del tejido adiposo visceral en la ECV.

Conclusiones

La EHNA es muy frecuente en todo el mundo; eleva considerablemente la morbilidad y la mortalidad cardiovascular, independientemente de los factores tradicionales de riesgo cardiovascular y de los componentes individuales del SM. La información disponible hasta el momento sugiere que la EHNA (y en especial la forma inflamatoria), solo es un marcador de ECV, sino que participa en su patogenia mediante la liberación directa de productos proaterogénicos, por el estado de resistencia a la insulina o por la dislipidemia proaterogénica.

El abordaje terapéutico de la EHNA y de la ECV es similar e incluye la reducción de la resistencia a la insulina y la modificación de los factores adversos de riesgo cardiovascular. En los pacientes con EHNA, la terapia farmacológica probablemente debería reservarse para los sujetos con un riesgo elevado de progresión de la enfermedad. Sin embargo, por ahora no se dispone de recomendaciones específicas al respecto. La reducción del peso mediante la dieta y la actividad física y el tratamiento de los componentes individuales del SM, no obstante, son medidas apropiadas. La pioglitazona parece ser el fármaco de elección para mejorar la sensibilidad a la insulina, ya que, a diferencia de la rosiglitazona, no se ha asociado con un aumento del índice de eventos cardiovasculares. Los datos para las estatinas no son concluyentes; sin embargo, dichos fármacos pueden utilizarse en el contexto de las indicaciones habituales. No existen indicios de que los enfermos con EHNA tengan un mayor riesgo de presentar toxicidad hepática vinculada con las estatinas. Por el momento no se sabe si el tratamiento de la EHNA se refleja en un retraso en la progresión de la ECV. Empero, la asociación entre ambas entidades sin duda merece mayor investigación. Los expertos concluyen que, por ahora, los pacientes con EHNA deben ser muy bien estudiados desde el punto de vista cardiovascular, ya que muchos enfermos con EHNA grave seguramente tendrán eventos cardiovasculares mayores o fallecerán como consecuencia de la ECV, antes de que aparezcan las complicaciones de la hepatopatía avanzada.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología