Los Posibles Beneficios del Uso Precoz del Interferón en la Esclerosis Múltiple

• AUTOR : Comi G, Filippi M, Hommes O y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effect of Early Interferon Treatment on Conversion to Definite Multiple Sclerosis: A Randomised Study
• CITA : Lancet 357(9268):1576-1582, May 2011
• MICRO : Si bien se requieren más estudios que lo confirmen, el uso precoz de interferón beta-1a en los pacientes con esclerosis múltiple reduciría y retrasaría las tasas de recaídas y de conversión a esclerosis múltiple definida.

Introducción

La esclerosis múltiple (EM) afecta al sistema nervioso central (SNC), y en el 85% de los pacientes comienza con una fase de recaída, relacionada con focos inflamatorios perivenulares localizados en la sustancia blanca. Inicialmente las fases de recaída se resuelven sin secuelas clínicas. Luego, la mayoría de los pacientes pasan a una etapa secundaria progresiva con acumulación de daños neurológicos irreversibles.

Hay dos motivos que respaldarían la implementación de tratamiento en las etapas tempranas de la EM; por un lado, los estudios de resonancia magnética nuclear (RMN) sugieren que el daño axonal en la sustancia blanca se presenta precozmente; por otro, muchos pacientes con síndromes aislados compatibles con episodios de desmielinización terminan presentando nuevos síntomas neurológicos que derivan en el diagnóstico de EM clínicamente definida. En estos casos la carga de lesiones cerebrales identificada en las imágenes ponderadas en T2 es un factor predictivo de conversión. El interferón (IFN) beta reduce esta carga y, por ende, la acumulación de lesiones, por lo que su indicación precoz podría afectar la evolución de la EM.

Estudios clínicos de fase III demostraron la reducción de la actividad de la enfermedad determinada por RMN en pacientes con EM remitente-recurrente (EMRR). En dos de estos trabajos también se observaron mejorías clínicas, aunque menos notables. Estos beneficios serían mayores con dosis más altas y varían de acuerdo con la duración de la enfermedad.

En un ensayo de 2 años de seguimiento en pacientes con neuritis óptica, el tratamiento con dosis altas de metilprednisolona intravenosa redujo la conversión a EM clínicamente definida, si bien el beneficio parece desaparecer a los 4 años.

Los autores del siguiente estudio aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo analizaron los efectos de dosis bajas de IFN beta-1a (IFNB-1a) sobre la conversión a EM clínicamente definida.

Métodos

Se seleccionaron pacientes de 18 a 40 años que hubiesen presentado un episodio neurológico sugestivo de EM en los 3 meses previos, con > 1 alteración en el examen neurológico y RMN positiva. Se definió como RMN positiva aquella que presentara uno de los siguientes criterios: presencia de al menos 4 lesiones en la sustancia blanca en las imágenes ponderadas en T2; presencia de al menos 3 lesiones en la sustancia blanca si al menos una era infratentorial o mostraba realce con la inyección de gadolinio-DPTA. El episodio inicial se trató con corticoides sólo en casos de exacerbación moderada a grave. La exacerbación se definió como moderada o grave si se asociaba con un puntaje > 3 en al menos un sistema funcional (salvo el visual, donde un puntaje de 3 se consideró como recaída moderada a grave), o con un puntaje de 2 en al menos tres sistemas funcionales. Se excluyeron los pacientes que hubiesen recibido previamente algún tratamiento inmunosupresor o inmunomodulador, que hubiesen participado en un procedimiento experimental en el año anterior, que presentasen otra enfermedad sistémica o psiquiátrica intercurrente grave, embarazo o renuencia a utilizar un método anticonceptivo confiable durante el estudio.

Los pacientes elegibles fueron sometidos a exámenes físicos y neurológicos completos. La discapacidad se clasificó mediante la Expanded Disability Status Scale (EDSS), el índice ambulatorio y la escala neurológica de Scripps (SNRS). Se efectuaron diversas pruebas para descartar otros trastornos neurológicos según la forma de presentación (velocidad de eritrosedimentación, serología para la enfermedad de Lyme y VIH, anticuerpos antinucleares, anticuerpos anticardiolipinas y hemaglutinación para Treponema pallidum). En aquellos con manifestaciones exclusivamente medulares se efectuaron RMN de médula espinal o mielografía y análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR), y en quienes presentaban neuritis óptica, un examen oftalmológico completo.

Los participantes fueron aleatorizados a recibir 22 μg de IFNB-1a por vνa subcutαnea (SC) o placebo una vez por semana durante 2 años. Se hicieron controles neurológicos y de seguridad, mediante signos vitales y pruebas de laboratorio al final de los meses 1, 6, 12, 18 y 24. Las RMN de cerebro se efectuaron al inicio y a los 12 y 24 meses.

El criterio principal de valoración fue la conversión a EM clínicamente definida, a partir de la aparición de una segunda exacerbación. La exacerbación se definió como la presencia de un nuevo síntoma o el empeoramiento de uno previo acompañado de un signo o disfunción neurológica focal de al menos 24 horas de duración, en ausencia de fiebre y precedida por estabilidad o mejoría de al menos 30 días, y sólo se tuvo en cuenta si se podían identificar cambios en los puntajes de la EDSS o en los sistemas funcionales.

Luego de una segunda exacerbación, se discutía con el paciente continuar en el estudio en forma abierta con IFNB-1a. Las recaídas moderadas a graves podían tratarse con 1 g de metilprednisolona intravenosa durante 3 días.

Los criterios secundarios de valoración fueron los cambios en la SNRS, el tiempo hasta la segunda exacerbación y diversas determinaciones en las RMN (cantidad de lesiones activas en T2 [nuevas o en aumento], cantidad de lesiones con refuerzo en T1, cantidad de pacientes sin actividad en la RMN [por ej.: ausencia de lesiones activas en T2 o refuerzo de lesiones a lo largo del estudio], y variaciones anuales en el volumen de lesiones hiperintensas en T2). El aumento en el tamaño de las lesiones se definió por un incremento del 50% respecto del año anterior.

Los análisis incluyeron a todos los pacientes que hubiesen recibido al menos una inyección de IFNB-1a (308 de 309 aleatorizados). Los que abandonaron el estudio antes de alcanzar el criterio principal de valoración se consideraron como libres de exacerbación.

Resultados

Se aleatorizaron en total 309 pacientes, de los cuales 278 (90%) completaron los 2 años de seguimiento. Hubo 13 (8%) de los 154 asignados a IFNB-1a y 18 (12%) de los asignados a placebo que abandonaron el estudio; los motivos fueron violaciones del protocolo (2), eventos adversos (3), embarazo (2), otros no especificados (4) y la decisión del investigador de iniciar tratamiento luego de la conversión a EM clínicamente definida. Sólo 4 pacientes se retiraron antes de presentar EM clínicamente definida. El tiempo de seguimiento fue similar en ambos grupos. Inicialmente hubo 154 pacientes en cada uno; a los 6 meses, 150 con placebo y 152 con IFNB-1a; a los 12 meses, 145 y 152, respectivamente; a los 18 meses, 136 y 143, en el mismo orden; a los 24 meses, 137 y 141, respectivamente. En total, 241 (78%) pacientes recibieron tratamiento hasta el final del estudio; 57 (85%) de los 67 que interrumpieron la terapia lo hicieron luego de la conversión a EM clínicamente definida.

Al comienzo del estudio, 63 (41%) de los 154 pacientes que recibieron IFNB-1a y 58 (37%) de los 155 asignados a placebo presentaban > 2 lesiones separadas en el SNC, es decir que el 39% del total de participantes tenían una presentación multifocal. El análisis del LCR demostró la síntesis intratecal de IgG (índice anormal, bandas oligoclonales o ambas) en 176 pacientes; en 41 no se hallaron anomalías y en 92 no se hizo punción lumbar. El LCR resultó positivo en 85 (79%) de 107 pacientes del grupo de tratamiento con IFN y en 91 (83%) de 110 del grupo placebo. La manifestación inicial se trató con corticoides en 104 (68%) de los 154 sujetos tratados con IFN y en 112 (73%) de los 154 con placebo.

Se identificó conversión a EM clínicamente definida en 54 (34%) de los pacientes tratados con IFNB-1a y en 69 (45%) de quienes recibieron placebo (p = 0.047). Los odds ratio para la conversión fueron de 0.61 (intervalo de confianza [IC] 95% 0.37-0.99; p = 0.045).

El tiempo transcurrido hasta la segunda recaída en el 30% de los participantes fue de 569 y 252 días, respectivamente (p = 0.023); la tasa anual de recaídas fue de 0.33 y 0.43 (p = 0.054). Los puntajes de EDSS y SNRS no se modificaron (15% con IFNB-1a y 20% con placebo empeoraron 1 punto, y 4% y 6%, 2 puntos). Los únicos parámetros de la RMN identificados como predictores significativos fueron la presencia inicial de lesiones multifocales y la cantidad de lesiones en T2 > 8.

En el grupo con IFNB-1a hubo menos lesiones nuevas en T2 y la proporción de pacientes sin actividad lesional fue mayor que con placebo (p < 0.001 y p < 0.005, respectivamente). No se constataron diferencias en cuanto a las lesiones en T1. La diferencia en la actividad en las imágenes de RMN puede haber sido subestimada porque 26 (17%) pacientes con placebo, luego de su conversión, pasaron a recibir IFNB-1a, cuyo efecto sobre la aparición de nuevas lesiones que se refuerzan con gadolinio es muy precoz.

Aunque no pudo evaluarse el volumen de las lesiones en todos los pacientes, a los dos años, en los que recibieron placebo hubo un aumento del 8.8% en el volumen de las lesiones en T2 y en los que recibieron IFNB-1a, un descenso del 13% (p = 0.002).

Los eventos adversos fueron más frecuentes con IFNB-1a e incluyeron reacciones en el sitio de la administración (60% y 12% con placebo), fiebre (28% y 12%), mialgias (17% y 9%) y escalofríos (11% y 5%). Se registraron eventos adversos graves en 5 pacientes que recibieron placebo y en 6 tratados con IFNB-1a.

Discusión

La EM precoz parece cursar con lesiones axonales secundarias a inflamación, y dado que el efecto del IFNB-1a es principalmente antiinflamatorio, sería de esperar que un inicio temprano del tratamiento lograra mejores resultados, lo que coincide con lo señalado en pacientes con EMRR en comparación con aquellos con EM secundaria progresiva.

En este estudio, el uso precoz de IFNB-1a en dosis bajas redujo la proporción de pacientes que evolucionaron con conversión a EM clínicamente definida, la frecuencia de recaídas y la cantidad de lesiones nuevas en T2 así como la acumulación de carga de enfermedad, determinadas por RMN. Sin embargo, sólo el 16% de los pacientes tratados con IFNB-1a y el 6% de los asignados a placebo permanecieron libres de progresión a los 2 años.

No se vieron efectos sobre la discapacidad, lo que puede explicarse por lo precoz de la enfermedad y el seguimiento corto, aunque la presencia de los pacientes con progresión confirmada de 1 punto de la EDSS permite suponer que inicialmente ocurre algún daño neuronal irreversible. Se requieren más estudios en este sentido.

Los resultados coinciden con los informados en el Controlled High-Risk Subjects Avonex Multiple Sclerosis Prevention Study (CHAMPS); en éste, el beneficio observado fue algo mayor, tal vez en relación con la mayor dosis usada (30 μg), ademαs de diferencias poblacionales, en los tiempos de seguimiento, en el uso de corticoides en todos los eventos iniciales, y en la exclusiσn de las conversiones ocurridas dentro del primer mes de tratamiento.

Los efectos detectados fueron escasos, por lo que la indicación precoz de dosis bajas de IFNB-1a es motivo de debate, aunque los beneficios sobre la tasa de recaídas son mayores que los señalados en un estudio similar en relación con pacientes con EMRR establecida. Esto sugeriría que las lesiones iniciales serían más sensibles al fármaco.
La frecuencia de eventos adversos fue menor que la indicada en otros trabajos, en relación con la dosis más baja, lo que contribuyó a una mejor adhesión al tratamiento.

Especialidad: Bibliografía - Neurología