Los Receptores D2 Estriatales son un Marcador Potencial de Vulnerabilidad para Esquizofrenia

• AUTOR : Hirvonen J, Hietala J
• TITULO ORIGINAL : Dysfunctional Brain Networks and Genetic Risk for Schizophrenia: Specific Neurotransmitter Systems
• CITA : CNS Neuroscience & Therapeutics 17(2):89-96, Abr 2011
• MICRO : La esquizofrenia se caracteriza por trastornos estructurales y moleculares. Entre los últimos se incluye la afectación de los sistemas de neurotransmisión, principalmente del sistema dopaminérgico.

Introducción y objetivos

La interacción entre variantes genéticas y factores de riesgo vinculados con el entorno es fundamental respecto de la etiología de la esquizofrenia. Esta enfermedad se caracteriza por trastornos estructurales y moleculares. Entre los últimos se incluye la afectación de los sistemas de neurotransmisión. El sistema dopaminérgico es el más implicado en la fisiopatología de la esquizofrenia. Según la hipótesis dopaminérgica, la esquizofrenia incluye hiperdopaminergia subcortical asociada con disfunción dopaminérgica cortical. A su vez, la disfunción dopaminérgica se vincula con los sistemas glutamatérgico y gabaérgico.

Los estudios efectuados en individuos con riesgo genético para padecer esquizofrenia que no manifiestan la enfermedad permiten evaluar cuestiones hereditarias en forma adecuada al no existir factores de confusión, como el tratamiento antipsicótico o el deterioro inherente a la cronicidad de la enfermedad. El objetivo de la presente revisión fue evaluar la información disponible sobre la afectación de los sistemas de neurotransmisión en individuos con riesgo para padecer esquizofrenia.

Información obtenida mediante diagnóstico por imágenes

La información obtenida en estudios efectuados mediante diagnóstico por imágenes permite indicar una asociación entre la desregulación dopaminérgica presináptica estriatal y la esquizofrenia. A propósito se informó que los pacientes esquizofrénicos presentan un aumento de la capacidad de síntesis de dopamina y un aumento de la liberación estriatal del neurotransmisor ante la estimulación anfetamínica. Este último hallazgo tendría una base genética, ya que también se verificó en pacientes con trastorno esquizotípico de la personalidad, y dicho trastorno y la esquizofrenia presentan características genéticas en común. Además, se informó acerca de una asociación entre la esquizofrenia y el aumento de la ocupación de receptores dopaminérgicos D2 estriatales. Los receptores dopaminérgicos D2 corticales y talámicos también tienen un papel importante en caso de esquizofrenia. En general, se observa una disminución de la capacidad de unión a receptores D2 en regiones extraestriatales.

Los pacientes esquizofrénicos presentan una afectación de la memoria de trabajo que se asociaría con una disfunción de los receptores D1 corticales. La afectación de la capacidad de unión de dichos receptores en caso de esquizofrenia se informó en diferentes estudios, aunque los datos al respecto son heterogéneos. Mientras que en algunos estudios se observó una disminución de dicha unión, en otros casos se verificó un aumento. Es posible indicar que la esquizofrenia se asocia con un aumento de la capacidad de síntesis de dopamina presináptica y de la concentración tónica de dopamina, entre otros hallazgos.

En cuanto a la disfunción serotoninérgica en caso de esquizofrenia, la información es limitada. Los datos disponibles permiten indicar que la densidad de transportadores serotoninérgicos no se ve afectada en caso de esquizofrenia. En pacientes sin antecedente de tratamiento farmacológico puede observarse una disminución de los receptores serotoninérgicos 5HT2A. En cuanto a los receptores 5HT1A, la información disponible es heterogénea. Las anormalidades mencionadas podrían vincularse con la vulnerabilidad para padecer esquizofrenia.

Anormalidades de los sistemas de neurotransmisión y riesgo genético de esquizofrenia: estudios in vivo

A pesar de la escasez de información disponible, los estudios in vivo efectuados hasta el momento permiten indicar una probabilidad elevada de asociación entre los trastornos dopaminérgicos y la vulnerabilidad para padecer esquizofrenia. En cambio, dichos disturbios no se deberían a la expresión clínica de la enfermedad. Se evaluó la recaptación de [¹⁸F]FDOPA en familiares de primer grado no psicóticos de pacientes esquizofrénicos. Los resultados indicaron un aumento de la recaptación estriatal del 20% en comparación con un grupo de referencia, especialmente en el caudado. Dicho hallazgo coincide con lo observado en estudios anteriores realizados en pacientes esquizofrénicos. La asociación entre el aumento de la función dopaminérgica presináptica estriatal y la vulnerabilidad para padecer esquizofrenia fue confirmada en diferentes estudios.

Según los resultados obtenidos en un estudio realizado en mellizos, los hermanos sanos de pacientes esquizofrénicos presentan un aumento de la densidad de receptores D2 en el caudado en comparación con los pares de mellizos sanos. Dicho hallazgo tuvo lugar especialmente en el núcleo caudado. En coincidencia, el aumento de la densidad D2 en el caudado se correlacionó en forma negativa con el funcionamiento cognitivo. En cuanto a los receptores D1, en mellizos idénticos se observó que los hermanos no afectados presentaron un aumento de la densidad en las cortezas prefrontal, temporal y parietal en comparación con los mellizos sanos. Los resultados correspondientes a los mellizos no idénticos fueron intermedios entre los encontrados en hermanos mellizos de esquizofrénicos y pares de mellizos sanos. En cuanto a los pacientes esquizofrénicos, la capacidad de unión a receptores D1 fue baja. Es decir, los receptores D1 estarían aumentados en individuos con riesgo genético de padecer esquizofrenia y disminuidos en pacientes que presentan la enfermedad. Dicha disminución podría vincularse con el tratamiento antipsicótico crónico.

La información sobre el sistema serotoninérgico en pacientes esquizofrénicos es limitada. Los receptores excitatorios 5HT2A se encuentran disminuidos en pacientes esquizofrénicos no tratados y en individuos con riesgo elevado para padecer la enfermedad. Dicha disminución se correlacionó con la gravedad del pródromo esquizofrénico y fue aún mayor en pacientes que expresaron la enfermedad. Es decir, la expresión de los receptores 5HT2A depende del estado de la esquizofrenia. Si bien la información es limitada, puede sugerirse que la disminución de la densidad de receptores 5HT2A en pacientes esquizofrénicos se debe, en parte, a cuestiones genéticas. Respecto del receptor inhibitorio 5HT1A, no se obtuvieron datos suficientes que indiquen su afectación en caso de esquizofrenia. La escasa información disponible permite señalar que los receptores 5HT1A se asocian en cierto modo con la esquizofrenia y deben ser evaluados con mayor profundidad.

Discusión

La información obtenida en estudios efectuados mediante diagnóstico por imágenes permite indicar que los individuos con riesgo para padecer esquizofrenia y los pacientes esquizofrénicos tienen características en común en términos de disfunción de los sistemas de neurotransmisión, principalmente el dopaminérgico. En ambos casos se observó un aumento de la síntesis de dopamina y de la densidad de receptores D2 presinápticos a nivel estriatal. Asimismo, se verificó un incremento de la densidad de receptores D1 corticales en individuos con riesgo para padecer esquizofrenia. Es posible que el aumento de la densidad de receptores D2 en el estriado de hermanos mellizos no afectados de pacientes esquizofrénicos se vincule con una disfunción de la regulación subcortical generada a su vez por la afectación de aferentes hipocampales y corticales. En este contexto se destaca la importancia del control dopaminérgico subcortical ejercido por el sistema glutamatérgico. La afectación del caudado coincide con sus abundantes conexiones prefrontales. A su vez, la afectación prefrontal como marcador genético de esquizofrenia coincide con la disminución del volumen de sustancia gris y con el déficit cognitivo observado en hermanos mellizos sanos de pacientes esquizofrénicos. Puede concluirse que los receptores D2 estriatales son un marcador potencial de vulnerabilidad para padecer esquizofrenia.

La afectación del sistema dopaminérgico observada en pacientes con esquizofrenia puede asociarse con el gen que codifica a los receptores D2. Este gen posee polimorfismos que afectan la capacidad de unión del receptor. Por ejemplo, se informó que los pacientes esquizofrénicos presentan un nivel elevado del alelo C del polimorfismo C957T. La información sobre la variación del gen que codifica a los receptores D1 es más limitada. Los autores sugieren que existen numerosos genes que confieren riesgo de padecer esquizofrenia, cuya función influye sobre la neurotransmisión glutamatérgica y dopaminérgica. En este contexto se destaca el papel del gen que codifica para la catecol-o-metiltransferasa (COMT), enzima que es responsable de la degradación de la dopamina a nivel cortical. La presencia del alelo Val del polimorfismo Val/Met 158 de este gen se asocia con una disminución del nivel de dopamina a nivel cortical y, por lo tanto, con la afectación cortical prefrontal observada en pacientes esquizofrénicos. No obstante, dicho gen interactuaría con otros genes o con factores del entorno para conferir riesgo para padecer esquizofrenia.

Conclusión

La afectación dopaminérgica asociada con la esquizofrenia puede apreciarse al efectuar estudios mediante diagnóstico molecular por imágenes. Dado que los individuos con riesgo genético para padecer esquizofrenia que no manifiestan la enfermedad tienen características en común con los pacientes esquizofrénicos; los mecanismos dopaminérgicos pueden constituir fenotipos intermedios de esquizofrenia. Los autores proponen la «hipótesis dopaminérgica de vulnerabilidad para padecer esquizofrenia». Es necesario contar con estudios adicionales que permitan caracterizar mejor el papel de la dopamina en términos de riesgo de esquizofrenia. Dichas alteraciones neuroquímicas deberán analizarse en el contexto del déficit estructural y funcional característico de la enfermedad. Finalmente, se destaca la importancia del estudio de la interacción gen-entorno en términos de riesgo para padecer esquizofrenia.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría