Los Receptores Kainato Pueden ser Relevantes para el Tratamiento de Diferentes Enfermedades Cerebrales

• AUTOR : Matute C
• TITULO ORIGINAL : Therapeutic Potential of Kainate Receptors
• CITA : CNS Neuroscience & Therapeutics 17(6):661-669, Dic 2011
• MICRO : Los receptores kainato son canales iónicos activados por el glutamato que se expresan en neuronas y células gliales del sistema nervioso central e intervienen en la formación de las sinapsis, la liberación de los neurotransmisores y la fisiopatología de enfermedades cerebrales.

Introducción y objetivos

Los receptores kainato (KAR) son canales iónicos activados por el glutamato que se expresan en neuronas y células gliales del sistema nervioso central e intervienen en la formación de las sinapsis, la liberación de los neurotransmisores y la fisiopatología de enfermedades cerebrales. Hasta el momento se identificaron los subtipos de KAR GluK1, GluK2, GluK3, GluK4 y GluK5 que se combinan para formar receptores funcionales y son codificados por los genes GRIK1, GRIK2, GRIK3, GRIK4 y GRIK5.

Los KAR intervienen en la neurotransmisión a nivel postsináptico y presináptico para contribuir con la respuesta sináptica y modular la liberación de neurotransmisores. Los KAR intervienen tanto en la señalización canónica asociada con el flujo iónico como en una vía no canónica asociada con la activación de una proteína G. Se sugiere que los KAR ubicados en las células gliales presentan un nivel superior de permeabilidad al calcio. Además, los KAR se ubican en los axones y, en presencia de la subunidad GluK1, activan la fosfolipasa C. En cambio, los KAR que poseen la subunidad GluK2 inducen un nivel inferior de ingreso de calcio que estimula la enzima óxido nítrico sintetasa, junto con una despolarización local que activa los canales de calcio tipo L del retículo axoplasmático. Hasta el momento se desconoce la importancia funcional de la señalización KAR a nivel axonal, aunque se considera que amplifica la señalización mediada por el calcio.

La presente revisión se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la información disponible sobre el empleo de antagonistas de los KAR para normalizar la señalización glutamatérgica, lograr neuroprotección y tratar a los pacientes con enfermedades del sistema nervioso central.

Farmacología y fisiología de los KAR

La información disponible sobre los agonistas y antagonistas de los KAR se obtuvo mediante experimentos efectuados en subtipos clonados de estos receptores. No obstante, existen limitaciones que resultaron en la utilización de radioligandos con el fin de caracterizar la afinidad de los diferentes compuestos por las subunidades GluK3, GluK4 y GluK5. Entre los antagonistas KAR disponibles se incluye el GYKI53655, que bloquea los receptores que contienen las subunidades GluK2 y GluK3, y el LY382884, que tiene selectividad por la subunidad GluK1. También se cuenta con antagonistas alostéricos KAR como el ácido 2-arilureidobenzoico, que actúa en forma no competitiva sobre las subunidades GluK1 y GluK2. Por último, el ácido carboxi-2,4-di-benzamidobenzoico (NS3763) bloquea los receptores homoméricos GluK1.

Los KAR tienen una función dual a nivel de las sinapsis de la región CA1 del hipocampo. Mientras que los KAR de alta afinidad facilitan la neurotransmisión, los KAR de baja afinidad disminuyen la actividad sináptica en las terminales gabaérgicas. A nivel presináptico, la activación de los KAR aumenta la liberación de ácido gamma aminobutírico (GABA). Asimismo, se sugiere que la selectividad glutamatérgica controla la comunicación entre las interneuronas. A nivel postsináptico, los KAR contribuyen con los potenciales excitatorios postsinápticos, especialmente en las neuronas piramidales del área CA3 del hipocampo. Estos hallazgos también se observaron en otras regiones del sistema nervioso central.

Estudios efectuados mediante silenciamiento genético

El silenciamiento genético de la subunidades de los KAR en animales de experimentación permitió comprender la fisiología de los receptores. En ratones sin la subunidad GluK2 no se observan corrientes mediadas por los receptores KAR en el hipocampo y el cerebelo, en tanto que la plasticidad de corto y largo plazo está disminuida en el área CA3 hipocampal. Tampoco se observa el aumento de la liberación de GABA por parte de las interneuronas mediado por los receptores kainato en el hipocampo. No obstante, los ratones que no poseen la subunidad GluK2 no presentan un déficit de aprendizaje, sensoriomotor o conductual ni alteraciones neuroanatómicas.

Los ratones sin la subunidad GluK1 presentan cambios leves de la señalización glutamatérgica. Concretamente, no poseen corrientes neuronales dependientes de los KAR ni liberación presináptica de glutamato mediada por estos receptores. La ausencia de la subunidad GluK5 puso de manifiesto su contribución con el funcionamiento de los KAR. En ausencia de las subunidades GluK3 y GluK4 no se observaron alteraciones de la apariencia de los ratones.

La señalización de los KAR tiene lugar mediante vías metabotrópicas e ionotrópicas. La disrupción del locus Grik4 genera una disminución significativa de las corrientes sinápticas mediadas por los KAR, en tanto que la disrupción de GluK4 y GluK5 resulta en la pérdida completa de la función ionotrópica de los KAR. En cambio, las vías metabotrópicas están intactas en los ratones con silenciamiento de los genes que codifican las subunidades GluK4/GluK5. Lo antedicho permite indicar la importancia de las subunidades mencionadas de alta afinidad. Asimismo, las subunidades GluK4 y GluK5 no serían imprescindibles para la señalización metabotrópica.

Los KAR y la muerte celular

El kainato es una neurotoxina con efecto excitatorio cuya administración sistémica e intracerebral genera convulsiones y degeneración neuronal en animales de experimentación. Estos efectos están mediados por los KAR y los receptores AMPA. Hasta el momento se desconocen los mecanismos responsables de la excitotoxicidad mediada exclusivamente por los KAR, ya que la evaluación de estos receptores sólo pudo efectuarse en combinación con los receptores AMPA. Según lo hallado, el kainato, en presencia de activación KAR exclusiva, es tóxico para los oligodendrocitos y la mielina. Los axones también serían vulnerables a la excitotoxicidad mediada por los receptores AMPA y kainato. Lamentablemente, no se cuenta con antagonistas específicos que permitan conocer el papel de los KAR en términos de daño axonal excitotóxico.

Papel de los KAR y sus antagonistas en términos de enfermedad y tratamiento

Los KAR serían un objetivo de la neuroprotección en neuronas y células gliales en pacientes con enfermedades neurodegenerativas crónicas. Además, estos receptores se encuentran involucrados en la epilepsia, los trastornos psiquiátricos y el dolor. En caso de dolor se observa que el ácido kaínico activa los nociceptores. Por lo tanto, el antagonismo de los KAR podría tener un efecto analgésico. De acuerdo con lo informado, el silenciamiento de la subunidad GluK1 se asocia con el aumento del umbral del dolor, en tanto que su antagonismo tiene un efecto analgésico. En la actualidad se estudia el empleo del antagonista tezampel para el tratamiento de los pacientes con migraña.

El ácido kaínico es un agente convulsivante. En coincidencia, el antagonismo GluK1 provocado por la administración de LY37770 y LY382884 se asoció con el bloqueo de la actividad epileptiforme y de las convulsiones. Este hallazgo coincidió con el nivel elevado de expresión de subunidades GluK1 en el hipocampo de los pacientes con epilepsia del lóbulo temporal. La relevancia de los KAR en caso de epilepsia se sugirió sobre la base de los resultados de diferentes estudios. Puede sugerirse que los pacientes con epilepsia del lóbulo temporal presentan aumento de la expresión de los KAR en el hipocampo y que estos receptores cumplen un papel importante en la fisiopatología de la epilepsia.

En modelos de isquemia cerebral se halló un efecto protector ante la administración del antagonista GluK1 LY37770. La neuroprotección brindada por este agente fue significativa, aunque la información al respecto es heterogénea. Los KAR también parecen desempeñar un papel importante en presencia de enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis múltiple y las enfermedades de Alzheimer y de Huntington. En caso de enfermedad de Alzheimer se observó una disminución significativa de la capacidad de fijación de kainato en el giro parahipocampal y un aumento de la capacidad de fijación de los KAR en la corteza frontal que se correlacionó con la densidad de las placas de amiloide. Puede sugerirse que los antagonistas GluK tienen un efecto neuroprotector en presencia de enfermedades neurodegenerativas que debe ser estudiado con mayor profundidad.

Los KAR también parecen importantes en presencia de enfermedades psiquiátricas como la esquizofrenia, el trastorno bipolar, la depresión mayor, el autismo y el trastorno obsesivo compulsivo. La información disponible permite indicar una disminución de las subunidades GluK1-3 en la corteza orbitofrontal de los pacientes esquizofrénicos. También se observó una asociación entre variantes polimórficas de las subunidades GluK2 y GluK3 y ciertos trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia. En cambio, existe un polimorfismo de nucleótido único en la subunidad GluK4 que protege ante el trastorno bipolar. Por el contrario, el silenciamiento del gen GluK2 se asoció con un fenotipo maníaco en animales de experimentación. Lo antedicho permite sugerir que los antagonistas GluK2 podrían desempeñar un papel terapéutico en pacientes bipolares y que los KAR son relevantes para el tratamiento del trastorno bipolar. Los KAR también tendrían relación con el tratamiento de los trastornos de ansiedad, ya que el bloqueo GluK1 tiene efecto ansiolítico. Hasta el momento no se cuenta con información clínica sobre el papel terapéutico de los KAR. Por último, estos receptores parecen indispensables para las funciones cerebrales superiores y guardarían una relación con la fisiopatología del retraso mental.

Conclusión

Dado que la desregulación de los KAR puede tener lugar en presencia de enfermedades neurológicas y psiquiátricas, estos receptores constituyen objetivos terapéuticos potenciales. El estudio de este potencial podrá concretarse mediante la obtención de antagonistas específicos de cada subunidad de los KAR que permitan definir con precisión el papel de los receptores ante la aparición de enfermedades.

Ref : NEURO.

Especialidad: Bibliografía - Neurología