Los Trastornos Menstruales que Aparecen Poco Tiempo Después de la Menarca no Siempre son Benignos

• AUTOR : Mastorakos G, Lambrinoudaki I, Creatsas G
• TITULO ORIGINAL : Polycystic Ovary Syndrome in Adolescents: Current and Future Treatment Options
• CITA : Pediatric Drugs 8(5):311-318, 2006
• MICRO : El síndrome de ovarios poliquísticos es una de las enfermedades más comunes en mujeres en edad reproductiva. La resistencia a la insulina es la alteración metabólica subyacente esencial. El tratamiento del síndrome en adolescentes debe elegirse en función de los objetivos principales y de la toxicidad de cada una de las opciones farmacológicas disponibles.

 

Se estima que el 5% a 10% de las mujeres en edad reproductiva presentan síndrome de ovarios poliquísticos (SOP), una de las causas más comunes de infertilidad. Asimismo, un amplio porcentaje de las pacientes con anovulación y concentración normal de estrógenos tiene SOP. La anovulación y la secreción excesiva de andrógenos son los hallazgos característicos del síndrome; clínicamente las pacientes refieren irregularidades menstruales (oligomenorrea, amenorrea o reducción de la fertilidad) y manifestaciones atribuibles a la mayor producción de andrógenos, tales como hirsutismo, acné y alopecia. En el diagnóstico diferencial se debe considerar hiperplasia suprarrenal congénita, síndrome de Cushing, tumores suprarrenales y de ovarios e hiperprolactinemia. Los estudios más actuales revelaron que una de las características metabólicas esenciales del SOP es la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia compensatoria. La resistencia a la insulina se asocia, en pacientes con SOP, con dislipidemia, obesidad central y, en ocasiones, con menor tolerancia a la glucosa, alteraciones que confieren mayor riesgo cardiovascular.

Presentación y manifestaciones clínicas del SOP en adolescentes

Según criterios internacionales, el diagnóstico de SOP se establece en presencia de 2 de los siguientes hallazgos: alteraciones en la ovulación, hiperandrogenismo -clínico o bioquímico- y ovarios poliquísticos en la ecografía. Las primeras manifestaciones del SOP en mujeres jóvenes por lo general aparecen poco tiempo después de la menarca; sin embargo, el diagnóstico suele demorarse porque los trastornos se consideran normales en la pubertad. De hecho, añaden los autores, las irregularidades menstruales en esa época de la vida se consideran parte de la maduración hormonal. Asimismo, el acné es muy frecuente entre las adolescentes y no motiva estudios especiales. Aun así, se estima que la oligomenorrea en los primeros años que siguen a la menarca representa un signo precoz de SOP; se observó que el 45% a 57% de las niñas con oligomenorrea tienen SOP y manifestaciones compatibles con hiperandrogenismo. Sin embargo, la persistencia de la alteración, sobre todo en pacientes con obesidad, obliga a realizar estudios especiales. El SOP tiene un componente hereditario importante; en este sentido, las mujeres con antecedentes familiares de SOP, de diabetes o de enfermedad cardiovascular prematura deben ser especialmente evaluadas.

Casi todas las adolescentes con SOP tienen elevación de la testosterona libre; debido a que la concentración de globulinas de unión a hormonas sexuales (SHBG) suele estar baja, los niveles de testosterona total pueden ser normales. Otras alteraciones bioquímicas en pacientes con SOP incluyen el aumento de la deshidroepiandrosterona (DHEAS) y del cociente LH/FSH. Asimismo, hay mayor respuesta de 17 alfa hidroxiprogesterona a la estimulación con agonistas GnRH, un fenómeno que sugiere mayor actividad de la citocromo P450c17a, una enzima esencial en la síntesis de andrógenos.

En la ecografía se observa agrandamiento de los ovarios y múltiples folículos pequeños (12 o más folículos de 2 a 9 mm) en la periferia. No obstante, agregan los autores, la presencia de ovarios poliquísticos en la ecografía no establece per se el diagnóstico de SOP, dado que puede observarse en más del 20% de las mujeres sanas. La ecografía transvaginal es de mayor utilidad diagnóstica, debe realizarse 3 a 5 días después del sangrado menstrual normal o inducido por progesterona.

La dislipidemia es otra alteración del SOP, independientemente del índice de masa corporal. Las mujeres presentan descenso de los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y de la apolipoproteína A-I y elevación de los triglicéridos. La magnitud de la hipertrigliceridemia por lo general se correlaciona con la obesidad y con la resistencia a la insulina. El colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad puede estar elevado. El mayor riesgo cardiovascular en estas pacientes se atribuye en gran parte a las alteraciones del perfil de lípidos.

La resistencia a la insulina es otra alteración característica en pacientes con SOP, también independiente de la obesidad. La hiperinsulinemia compensatoria motiva aumento de la síntesis de andrógenos; además, las pacientes con SOP tienen mayor riesgo de presentar intolerancia a la glucosa y diabetes tipo 2. La obesidad es más frecuente en mujeres con SOP y se asocia per se con resistencia a la insulina y alteraciones lipídicas.

Objetivos terapéuticos en pacientes con SOP

Los objetivos principales de la terapia difieren según la edad de la mujer y las prioridades consideradas por la paciente y por el profesional. La reducción del peso es un objetivo principal en mujeres obesas con SOP; se sabe que la regulación del peso se asocia con reducción de la resistencia a la insulina y con atenuación del hiperandrogenismo. Además, el tratamiento debería tender a normalizar las menstruaciones, a restaurar la ovulación y la fertilidad, así como disminuir el hirsutismo y el acné, entre otras finalidades. La mayoría de las opciones de terapia inhiben la producción de andrógenos en los ovarios y en la glándula suprarrenal y la acción de estas hormonas. Los agentes que aumentan la sensibilidad a la insulina se utilizan cada vez con mayor frecuencia en pacientes con SOP.

Opciones terapéuticas actuales

Debe indicarse una dieta apropiada que se asocie con reducción sostenida del peso. También debe aconsejarse la práctica deportiva.

Anticonceptivos orales

Los anticonceptivos orales (AO) fueron el pilar de la terapia durante mucho tiempo porque reducen el hiperandrogenismo y mejoran el acné y el hirsutismo. En Europa, el preparado que más se utiliza es la combinación de etinilestradiol (35 µg) más ciproterona (2 mg) con acción progestacional y antiandrogénica. Se asocia con reducción de los niveles de testosterona, Delta-4-androstenediona y del cociente LH/FSH. También mejora el hirsutismo y el acné. Los efectos adversos (por lo general leves) incluyen aumento del peso por retención de líquidos, tensión mamaria y modificaciones en el estado de ánimo. En cambio, el tromboembolismo venoso es una complicación muy rara.

La obesidad puede reducir el efecto terapéutico de los AO sobre los andrógenos porque las personas obesas producen mayor cantidad de hormonas masculinas. Asimismo, la combinación de etinilestradiol más ciproterona puede influir negativamente sobre el perfil de lípidos. Es por ello que en los últimos años se intentó el tratamiento con otros preparados que incluyen progestinas de tercera generación. Las combinaciones más nuevas se asocian con el mismo efecto sobre el hiperandrogenismo (respecto de la fórmula estándar) pero inducen cambios mínimos sobre el perfil de lípidos. Hacia el sexto mes de tratamiento se observa mejoría del acné y del hirsutismo. La combinación de 30 µg de etinilestradiol más drospirenona, un nuevo AO, tiene actividad antimineralocorticoidea y mejora la secreción de andrógenos sin modificar el peso. El tratamiento con esta combinación mejora el acné, reduce los niveles de andrógenos y aumenta la concentración de SHBG. Los AO tienen efectos variables sobre el metabolismo de los hidratos de carbono; algunos grupos encontraron aumento de la resistencia a la insulina, mientras que otros investigadores no observaron cambios importantes en este aspecto. Los preparados más nuevos con desogestrel o gestodeno no parecen afectar el metabolismo de la glucosa.

Ciproterona

Es una progestina con actividad antiandrogénica. Por lo general se la utiliza en combinación con un estrógeno en dosis bajas. En mujeres con hirsutismo importante pueden ser útiles las dosis más altas. No obstante, los estudios al respecto dieron resultados contradictorios en relación con la eficacia de las dosis altas de ciproterona.

Flutamida

Es un antiandrógeno puro que actúa sobre los receptores de andrógenos. Se utiliza en dosis de 250 mg, sola o en combinación con AO. Los estudios más recientes sugieren que la mitad de la dosis puede ser igual de eficaz, al menos como terapia de mantenimiento. La droga se acompaña de toxicidad hepática en hasta un 10% de los casos, de manera que es necesario controlar regularmente la funcionalidad del hígado. No es un fármaco recomendado para el tratamiento del SOP en adolescentes.

Espironolactona

Es un antagonista de la aldosterona que se usa esencialmente como antihipertensivo. Sin embargo, el agente también se une a los receptores de andrógenos y al igual que la ciproterona tiene acción antiandrogénica. Se utiliza en dosis de 50 mg a 200 mg por día; se acompaña de mejoría importante del hirsutismo en un elevado porcentaje de pacientes. El uso prolongado de espironolactona puede inducir trastornos menstruales; en estos casos se recomienda el tratamiento simultáneo con AO. No debe administrarse durante el embarazo.

Finasterida

El fármaco inhibe la 5-alfa-reductasa, la enzima que transforma la testosterona en dihidrotestosterona. La dosis recomendada es de 5 mg por día. El tratamiento combinado con finasterida más AO (etinilestradiol más ciproterona) es más eficaz. Los efectos adversos incluyen náuseas, aumento de peso y tensión mamaria. Aunque muchos profesionales aplican esta forma de tratamiento, en opinión de los autores los antiandrógenos deberían evitarse durante la adolescencia, a menos que exista hirsutismo muy importante.

Análogos de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH)

La administración prolongada de análogos de GnRH reduce la producción de gonadotropinas; se genera entonces un estado de hipogonadismo hipogonadotrópico que se asocia con menor producción de andrógenos en el ovario y con mejoría de las manifestaciones atribuibles al hiperandrogenismo. Estos fármacos son costosos y siempre se los debe administrar simultáneamente con AO porque su uso prolongado puede inducir insuficiencia ovárica. No están recomendados en el tratamiento del SOP en pacientes adolescentes.

Progestinas

Las pacientes que refieren fundamentalmente trastornos menstruales con leves manifestaciones clínicas asociadas con el hiperandrogenismo deberían ser tratadas cíclicamente con progestinas. Por ejemplo, la medroxiprogesterona en dosis de 5 mg a 10 mg por día, la noretisterona en dosis de 5 mg diarios o la progesterona, 200 mg por día, son útiles en este contexto. Empero, la resistencia a la insulina y el hiperandrogenismo no mejoran con este único tratamiento.

Agentes que aumentan la sensibilidad a la insulina

Actualmente se dispone de 2 tipos de drogas con esta acción: las biguanidas (metformina) y las tiazolidindionas (rosiglitazona y pioglitazona).

Metformina

El tratamiento con 500 mg a 2 550 mg de metformina reduce el hiperandrogenismo, aumenta los niveles de SHBG y mejora el hirsutismo. Además, la droga se asocia con reducción del peso en pacientes con SOP. Sin embargo, las mujeres delgadas también se benefician con esta droga porque la resistencia a la insulina es un hallazgo inherente al síndrome, independientemente de la obesidad. A diferencia de los AO, la metformina corrige las alteraciones de lípidos, frecuentes en estas pacientes. Además, la droga reduce los niveles de insulina en ayunas y la incidencia de intolerancia a la glucosa y de diabetes tipo 2. Los estudios que compararon la acción de los AO con la de la metformina demostraron que, si bien los AO pueden ser más útiles para corregir los signos y síntomas del hiperandrogenismo, la metformina es más eficaz para reducir el peso y mejorar el estado de hiperinsulinemia. Se observó que el tratamiento sólo con metformina restaura la ovulación y las menstruaciones normales en un porcentaje considerable de pacientes, un efecto de gran importancia cuando la fertilidad es un deseo particular.

La metformina puede elevar el índice de embarazos espontáneos y descender la frecuencia de abortos en el primer trimestre de la gestación, así como la de diabetes gestacional, una enfermedad frecuente en pacientes con SOP. Se la considera relativamente segura durante el embarazo (categoría B). Si bien la información sobre la utilidad de la metformina en adolescentes es poca, los datos disponibles sugieren que la droga mejora las alteraciones menstruales, restaura el índice de ovulación y reduce el peso corporal. En un estudio se observó que la droga también atenúa la hiperinsulinemia, el hirsutismo y el hiperandrogenismo; asimismo reduce la respuesta de LH y de 17-alfa-hidroxiprogesterona a los agonistas GnRH y mejora el perfil de lípidos. Por lo general, el tratamiento es bien tolerado, sólo una minoría presenta malestar gastrointestinal y diarrea, efectos que se pueden evitar con el incremento gradual de la dosis. La acidosis láctica es una complicación muy rara que sólo aparece en pacientes con disfunción hepática o renal.

Tiazolidindionas

Es un grupo de drogas que incrementa la sensibilidad a la insulina en músculo y tejido adiposo. La troglitazona, primer fármaco de esta clase, se retiró del mercado por su toxicidad hepática. Estos agentes reducen la concentración de andrógenos y de insulina, mejoran el hirsutismo y restauran la ovulación en mujeres con SOP. Son fármacos de categoría C: potencialmente teratogénicos cuando se los utiliza durante el primer trimestre de la gestación.

Drogas para la obesidad

Cuando las medidas nutricionales no son suficientes, está indicado el tratamiento farmacológico. El orlistat inhibe la absorción intestinal de ácidos grasos. La sibutramina, una droga nueva que pertenece a la familia de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, actúa sobre el sistema nervioso central con reducción del apetito. Se observó que el fármaco es útil en adolescentes con obesidad: reduce el peso en alrededor de un 8.5%. Sin embargo, se requiere mayor información para confirmar que su uso sea seguro en adolescentes.

Conclusión

El SOP es una de las enfermedades más frecuentes; tiene consecuencias metabólicas y endocrinas importantes. La alteración subyacente primordial es la resistencia a la insulina que, a largo plazo, eleva el riesgo cardiovascular y de diabetes.

El tratamiento temprano es crucial para evitar secuelas; en este sentido, las irregularidades menstruales que aparecen poco después de la menarca no deben considerarse benignas, a menos que se excluyan otros trastornos mediante las pruebas diagnósticas necesarias. El control del peso y las modificaciones en el estilo de vida son fundamentales en pacientes con SOP. Los AO representan aun hoy una de las mejores opciones de terapia, especialmente en mujeres con manifestaciones atribuibles al hiperandrogenismo; la metformina también es una opción útil, mientras que las progesteronas cíclicas tienen su indicación principal cuando el objetivo principal es el control menstrual, concluyen los autores.

 

Especialidad: Bibliografía - Ginecología - Pediatría