Losartán Confiere Fuerte Protección Renal en Pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2 y Nefropatía

• TITULO : Losartán Confiere Fuerte Protección Renal en Pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2 y Nefropatía
• AUTOR : Brenner B, Cooper M, Shahinfar S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effects of Losartan on Renal and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes and Nephropathy
• CITA : New England Journal of Medicine 345(12):861-869, Sep 2001
• MICRO : El losartán se asoció con beneficios significativos a nivel renal en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía, con buena tolerancia.

Introducción

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina I (IECA) bloquean el sistema renina-angiotensina y retrasan la progresión de enfermedad renal en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (DBT1) y en aquellos sin diabetes pero con nefropatía de otra etiología. En muchos países, la diabetes mellitus tipo 2 (DBT2) es la causa principal de enfermedad renal crónica y, por ello, es fundamental posponer la evolución a enfermedad renal terminal (ERT) en esta población.

Los autores realizaron el presente estudio, en pacientes con DBT2 y nefropatía, para determinar si el losartán, un antagonista del receptor de angiotensina II (ARA-II), solo o en combinación con el tratamiento antihipertensivo habitual, aumenta el tiempo hasta la duplicación de la concentración sérica de creatinina, el inicio de la ERT o la muerte. Asimismo, examinaron los efectos del losartán y el placebo sobre los criterios secundarios de valoración: criterio compuesto por morbilidad y mortalidad por causa cardiovascular (CV), proteinuria y tasa de progresión de la enfermedad renal.

Métodos

El diseño del estudio fue multinacional, a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. El objetivo consistió en evaluar los efectos renoprotectores del losartán en 1513 pacientes con DBT2 y nefropatía. Participaron 250 centros de 28 países de Asia, Europa, América Central, Sudamérica y Norteamérica. Los autores planificaron completar el estudio luego de 3.5 años de la aleatorización del último paciente; sin embargo, el estudio se interrumpió antes, en febrero de 2001, debido a pruebas surgidas de que los IECA, excluidos del diseño del estudio, podían ser eficaces para reducir la incidencia de eventos CV en pacientes con insuficiencia renal, incluso aquellos con diabetes. Por tanto, los resultados informados corresponden a un período promedio de seguimiento de 3.4 años.

Participaron pacientes de ambos sexos, de entre 31 y 70 años, con diagnóstico de DBT2 y nefropatía. La nefropatía se definió por los resultados de 2 mediciones de la relación entre albúmina y creatinina urinarias de la primera muestra de orina de la mañana de al menos 300 (o una tasa de excreción urinaria de proteínas de al menos 0.5 g/día) y creatinina sérica entre 1.3 y 3 mg por decilitro (115 y 265 μmol/l), con un lνmite inferior de 1.5 mg/dl (113 μmol/l) para los hombres > 60 kg.

Los criterios de exclusión comprendieron el diagnóstico de DBT1 o nefropatía no diabética, incluida estenosis de la arteria renal, infarto de miocardio o cirugía de revascularización miocárdica en el mes previo, accidente cerebrovascular o angioplastia coronaria percutánea en los 6 meses previos, accidente isquémico transitorio en el año previo o antecedente de insuficiencia cardíaca.

Durante el período de selección de 6 semanas, los pacientes con hipertensión continuaron con el tratamiento antihipertensivo habitual. No obstante, se discontinuó la administración de IECA o ARA-II, que fue reemplazada por alternativas como diuréticos, bloqueantes cálcicos, alfa o beta bloqueantes, agentes de acción central o combinaciones. Los pacientes fueron clasificados de acuerdo con el nivel de proteinuria inicial (relación albúmina/creatinina urinaria < 2000 o > 2000) y fueron asignados al azar a tratamiento con losartán (50 mg) o placebo, una vez por día, junto con el tratamiento antihipertensivo habitual. Luego de 4 semanas, la dosis se incrementó a 100 mg en caso de valores de presión arterial sistólica > 140 mm Hg o diastólica > 90 mm Hg. Luego de 8 semanas más se administraron los agentes mencionados previamente, pero no IECA ni ARA-II, o sus dosis se incrementaron hasta alcanzar la meta de presión arterial. Durante el estudio, los pacientes con diabetes recibieron la atención clásica para su enfermedad, con determinaciones de glucemia en ayunas y hemoglobina glucosilada. Las visitas se programaron cada 3 meses o menos, de ser necesario, para controlar la presión arterial y efectuar determinaciones de laboratorio, así como para detectar la aparición de efectos adversos o alguno de los criterios de valoración.

El criterio principal de valoración fue el tiempo transcurrido hasta el primer evento del criterio compuesto de duplicación de la concentración sérica de creatinina, ERT o muerte. La ERT se definió por el requerimiento de diálisis crónica o trasplante renal. El criterio secundario de valoración, de morbilidad y mortalidad por causa CV, comprendió el infarto de miocardio, el accidente cerebrovascular, la primera internación por insuficiencia cardíaca o angina inestable, la revascularización coronaria o periférica o la muerte por causa CV. Otros criterios secundarios fueron la progresión de la enfermedad renal y los cambios en el nivel de proteinuria.

Resultados

Un total de 1513 pacientes fue asignado al azar a recibir losartán o placebo una vez por día, junto con la terapia antihipertensiva habitual según requerimiento, pero se excluyeron los IECA o los ARA-II. La dosis diaria de losartán varió entre 50 mg y 100 mg (el 71% de los pacientes recibió 100 mg). Un mayor porcentaje de pacientes del grupo placebo abandonó el estudio (53.5%), en comparación con el grupo de losartán (46.5%). En el 17.2% de los casos la aparición de efectos adversos condujo a la interrupción del losartán frente a 21.7% en el grupo placebo. El 1.5% y 1.1% de los pacientes del grupo de losartán, frente al 1.2% y 0.5% del grupo placebo, abandonaron el estudio por el incremento de los niveles de creatinina o de potasio, respectivamente. El 7.5% de los pacientes del grupo de losartán y el 7.8% del grupo placebo retiraron su consentimiento. Los investigadores determinaron el estado de todos los pacientes, respecto de diálisis, trasplante y mortalidad, con excepción de 3 sujetos del grupo de losartán, que no pudieron ser contactados.

Al inicio, el 92.3% del grupo de losartán y el 94.6% del grupo placebo recibían tratamiento antihipertensivo, en tanto que el 3% de los pacientes era hipertenso pero no recibía terapia. El valor de la presión arterial al inicio promedió 152/82 mm Hg en el grupo de losartán y 153/82 mm Hg en el grupo placebo; la presión arterial media fue de 105.5 mm Hg frente a 106 mm Hg, respectivamente, y la presión de pulso, 69.4 mm Hg y 70.8 mm Hg, en igual orden. Luego de un año, los valores promediaron 146/78 mm Hg en el grupo de losartán y 150/80 mm Hg en el grupo placebo (presión arterial media: 100.9 y 103.1 mm Hg, respectivamente [p < 0.001]; presión de pulso: 67.8 y 69.8 mm Hg, en igual orden [p= 0.05]). A los 2 años, los valores fueron de 143/77 mm Hg y 144/77 mm Hg, respectivamente (presión arterial media: 99.1 y 99.7 mm Hg, respectivamente [p = 0.38]; presión de pulso: 66.2 y 67.1 mm Hg, en ese orden [p = 0.37]). Al final del estudio, los valores fueron de 140/74 y 142/74 mm Hg, respectivamente (presión arterial media: 95.9 y 96.8 mm Hg, en ese orden [p = 0.59]; presión de pulso: 66.7 y 67.4 mm Hg, en igual orden [p = 0.77]).

Un total de 327 pacientes del grupo de losartán (43.5%), en comparación con 359 sujetos que recibieron placebo (47.1%), alcanzó el criterio principal de valoración, compuesto por la duplicación de creatinina, ERT o muerte. El tratamiento con losartán se asoció con una reducción del 16% del riesgo del criterio principal de valoración compuesto (p = 0.02). La reducción del riesgo no se modificó luego del ajuste por la presión arterial. Entre los pacientes que continuaron recibiendo la terapia en estudio asignada, el losartán confirió una reducción del 22% en el riesgo del criterio principal de valoración compuesto (p = 0.008).

El riesgo de duplicar el valor de la creatinina sérica fue 25% inferior en el grupo de losartán respecto del grupo placebo (p = 0.006). El losartán también redujo en 28% el riesgo de la ERT (p = 0.002). Aproximadamente, el 20% de los pacientes falleció, pero no se observó una diferencia significativa en la mortalidad entre ambos grupos. El riesgo del criterio combinado de ERT o muerte fue 20% inferior en el grupo de losartán respecto del grupo placebo (p = 0.01).

No se observó una diferencia significativa entre ambos grupos en el criterio compuesto por morbilidad y mortalidad CV. Un tercio de los pacientes presentaron un evento CV: el 32.9% del grupo de losartán y el 35.2% del grupo placebo, con una reducción del riesgo del 10% (p = 0.26). No se observaron diferencias significativas en las tasas de la mayoría de los criterios CV, con excepción de la primera internación por insuficiencia cardíaca (11.9% del grupo de losartán frente a 16.7% del grupo placebo), con una reducción del riesgo del 32% (p = 0.005). Se observó una diferencia respecto del infarto de miocardio en el grupo de losartán (6.7%) y placebo (8.9%), con una reducción del riesgo de 28%, no significativa.

El tratamiento con losartán también se asoció con una reducción del 35% en el nivel de proteinuria, frente al aumento de este con placebo (p < 0.001). El losartán disminuyó la tasa de declinación de la función renal y se asoció con una reducción del 15.2% en la disminución de la tasa de filtrado glomerular.

Discusión y conclusión

El presente estudio demostró que el losartán, en combinación con el tratamiento antihipertensivo requerido, confiere una fuerte protección a nivel renal en pacientes con DBT2 y nefropatía. El riesgo del criterio principal de valoración compuesto (duplicación de la creatinina, ERT o muerte) se redujo un 16% con losartán. Los autores aclaran que el beneficio primario pareció ser el efecto sobre los componentes renales de este criterio de valoración. En particular, el riesgo de ERT disminuyó 28% con losartán durante un seguimiento promedio de 3.4 años. Los investigadores estiman que esta reducción corresponde a un retraso promedio de 2 años en el requerimiento de diálisis o trasplante. El riesgo de duplicación de creatinina se redujo un 25% con losartán.

No se observaron diferencias significativas entre ambos grupos en el criterio secundario de valoración de morbilidad y mortalidad por causa CV. No obstante, los expertos destacan que hallaron una diferencia significativa a favor del losartán respecto de la tasa de la primera internación por insuficiencia cardíaca. Por ello, señalan que estos hallazgos sugieren que el bloqueo de la angiotensina II, en pacientes con enfermedad renal, reduce el riesgo de insuficiencia cardíaca con requerimiento de internación.

El losartán, junto con la terapia antihipertensiva habitual, fue muy bien tolerado en esta población, similar al placebo junto con el tratamiento convencional. El agregado de losartán no incrementó la incidencia de eventos adversos.

En conclusión, el losartán condujo a la mejoría significativa de los eventos renales, más allá del esperado por el control de la presión arterial, en pacientes con DBT2 y nefropatía.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología