Loxapina Inhalada en Agitación

• TITULO : Loxapina Inhalada en Agitación
• AUTOR : Citrome L
• TITULO ORIGINAL :  Aerosolised Antipsychotic Assuages Agitation: Inhaled Loxapine for Agitation Associated With Schizophrenia or Bipolar Disorder
• CITA : International Journal of Clinical Practice 65(3): 330-340, Mar 2011
• MICRO : La loxapina inhalatoria parece ser una alternativa adecuada a las inyecciones parenterales para reducir la agitación en pacientes con esquizofrenia o trastorno bipolar, dado que se asocia con acción terapéutica rápida (incluso tras 10 minutos de la inhalación) y buena tolerancia, aunque se relacionó con disgeusia y se sugiere hacer seguimiento en pacientes con trastornos respiratorios.

Introducción

En personas con episodios agudos de psicosis o estados maníacos o mixtos se suele observar agitación, y se aprobaron varios fármacos para tratar este cuadro asociado con esquizofrenia o trastorno bipolar. Es importante que estos tratamientos actúen rápidamente, por lo que tradicionalmente se ha utilizado la vía intramuscular, y dado que se busca evitar efectos adversos como acatisia o distonía, cada vez se utilizan menos antipsicóticos como el haloperidol y se prefieren los de segunda generación como ziprasidona, olanzapina o aripiprazol. La loxapina es un antipsicótico de primera generación que recientemente ha comenzado a ser comercializado en una formulación inhalatoria; la forma aerosolizada es absorbida en los pulmones y rápidamente ingresa en la circulación sistémica, con farmacocinética similar a la vía intravenosa. El objetivo de la presente revisión es describir la farmacocinética, la farmacología, la eficacia y la seguridad de la loxapina inhalatoria para el manejo de la agitación asociada con esquizofrenia o trastorno bipolar.

Métodos y Resultados

Se realizó una búsqueda bibliográfica en bases de datos informatizadas y se evaluaron además las referencias de los artículos identificados. Se determinó el número necesario por tratar (NNT) y el número necesario para dañar (NND) de la loxapina inhalada en comparación con placebo. El método de inhalación requirió el uso de un dispositivo manual de condensación generada por calor, con formación de aerosoles libres de excipientes o propelentes. El dispositivo es capaz de detectar la inhalación y este sensor desencadena la reacción química de calor que libera el fármaco aerosolizado. En menos de un segundo, la loxapina ingresa en el tracto respiratorio, y se estima que 11% de la dosis emitida se deposita en la región orofaríngea, en forma independiente del flujo aéreo, el tiempo de inhalación, la temperatura o la humedad del ambiente o la orientación del dispositivo.

La loxapina es un antagonista del receptor D2 de dopamina, con antagonismo del receptor 2A de serotonina y efectos de bloqueo adrenérgico alfa, inhibición de la actividad de transporte de aminas biológicas y efectos sobre el receptor histaminérgico H1 y el muscarínico M1. En un estudio farmacocinético se halló que la mediana del tiempo hasta observar la concentración plasmática máxima tras la inhalación de dosis únicas era de 2 minutos, con área bajo la curva proporcional a las dosis utilizadas, y el tiempo de vida media a dosis de 5 y 10 mg era de 6 horas. La loxapina no es muy metabolizada en los pulmones, y la concentración de este compuesto y sus metabolitos es similar en comparación con la formulación oral; tras su paso por el hígado este fármaco y sus metabolitos son eliminados principalmente por el riñón, y el tabaquismo no modifica su absorción o metabolismo.

En tres estudios se evaluó la eficacia en pacientes con agitación asociada con esquizofrenia (dos estudios) o trastorno bipolar (un estudio), con diseños similares: ensayos clínicos aleatorizados a doble ciego en los que se compararon dosis de 5 y 10 mg de loxapina inhalada y placebo inhalado. Se incluyeron pacientes con agitación clínicamente importante (puntaje mínimo de 14 en el componente de excitación de la escala de síndrome positivo y negativo) que no hubieran consumido drogas o fueran alcohólicos o drogadependientes. En uno de estos estudios, 81% de los participantes eran hombres, 20 a 22% de los pacientes presentaban trastorno esquizoafectivo y tras 2 horas el uso de 10 mg (pero no cuando la dosis era de 5 mg) de loxapina se asoció con mejoría en la excitación en comparación con placebo. La diferencia fue notoria incluso desde los 10 minutos posteriores a la intervención, y tras 45 minutos hubo tendencia a diferencia significativa entre el uso de 5 mg del fármaco y placebo, por lo que se postuló que habría relación entre la dosis y la respuesta. Ambas dosis se asociaron con mejoría en cuanto al requerimiento de lorazepam intramuscular de rescate (y el tiempo transcurrido hasta su uso por primera vez) en comparación con placebo. El primer estudio fue en fase II e incluyó pocos pacientes, pero en los otros dos, en fase III, el tamaño de la muestra fue mayor. En estas dos investigaciones los resultados fueron similares, y el uso de 5 mg de loxapina también fue superior al placebo en cuanto a la mejoría en la excitación, incluso tras 10 minutos de la inhalación y nuevamente con posible relación entre la dosis y la respuesta. El NNT de la loxapina fue de 3 (intervalo de confianza [IC] 95%: 3 a 4), por lo que se considera similar al de otros fármacos utilizados para tratar la agitación, y en el análisis conjunto se halló que este compuesto actuaba tras 10 a 20 minutos de la dosis, y se asociaba con 1 a 2 puntos de reducción en cada ítem tras 2 horas de la inhalación, en comparación con los puntajes al momento de la consulta. Se observó que este fármaco actúa en forma similar en individuos con alto o bajo nivel de agitación.

En un estudio en fase I llevado a cabo en individuos sanos no se identificaron problemas de seguridad o tolerabilidad en los resultados hematológicos, de la química de la sangre, de los signos vitales o de la función respiratoria (aunque su uso se asoció con 1 segundo de reducción del volumen espiratorio forzado en sujetos sanos y en pacientes con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica). Los efectos adversos más frecuentemente informados fueron mareos, somnolencia y disgeusia. En una prueba de dosis múltiples de loxapina en pacientes sin agitación que recibían dosis estables de antipsicóticos se confirmó la seguridad y tolerabilidad del fármaco. En el estudio en fase II se detectaron efectos adversos en 33%, 31% y 39% de los sujetos que recibieron placebo y 5 o 10 mg de loxapina, respectivamente, con 9%, 4% y 17% de casos de disgeusia, respectivamente, 0%, 2% y 7% de incidencia de irritación de la garganta, 2%, 4% y 10% de tasas de sedación moderada y 2.3%, 8.9% y 4.9% de casos de sedación grave. No hubo casos de abandono del tratamiento por efectos adversos, y la mayoría de estos fueron leves a moderados. Se registraron 3 casos de efectos adversos graves, de los cuales 1 fue el fallecimiento de una persona, pero ninguno fue considerado relacionado con el tratamiento. Los resultados fueron similares en los estudios en fase III. En el análisis combinado de los estudios el NND para disgeusia, el efecto adverso más frecuente, fue de 10 (IC 95%: 7 a 22) cuando se utilizan 10 mg de loxapina, en comparación con placebo.

Discusión y Conclusiones

La loxapina inhalatoria parece ser una alternativa adecuada a las inyecciones parenterales para reducir la agitación en pacientes con esquizofrenia o trastorno bipolar, dado que se asocia con acción terapéutica rápida (incluso tras 10 minutos de la inhalación) y buena tolerancia. Los autores concluyen que es un fármaco único en cuanto a la formulación del antipsicótico, que se asocia con acceso rápido a la circulación sistémica, buena eficacia y efecto similar al de otros fármacos de este tipo utilizados vía intramuscular, como haloperidol, lorazepam, aripiprazol, olanzapina o ziprasidona. No se identificaron riesgos importantes para la seguridad de los pacientes asociados con el uso de loxapina, pero se los debe advertir sobre el riesgo de disgeusia y hacer seguimiento en caso de trastornos respiratorios.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría