Loxapina Inhalada para la Agitación

• TITULO :  Loxapina Inhalada para la Agitación
• AUTOR : Citrome L
• TITULO ORIGINAL : Inhaled Loxapine for Agitation Revisited: Focus on Effect Sizes From 2 Phase III Randomised Controlled Trials in Persons With Schizophrenia or Bipolar Disorder
• CITA :  International Journal of Clinical Practice 66(3): 318-325, Mar 2012
• MICRO : La loxapina inhalada es una alternativa no invasiva para el abordaje de la agitación asociada con la esquizofrenia o el trastorno bipolar, con un tamaño del efecto similar al uso de fármacos intramusculares y de acción rápida. El efecto fue mayor cuando se utilizaron 10 mg de loxapina, y si bien existen dudas en cuanto a la seguridad respiratoria de la intervención, especialmente en individuos con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, los efectos adversos respiratorios suelen ser leves a moderados, con buena respuesta a los broncodilatadores.

Introducción

En los servicios de emergentología y psiquiatría es frecuente observar consultas por agitación y conducta agresiva, lo que puede representar una complicación para el alta del hospital. Varios tipos de medicamentos, como las benzodiazepinas (como el lorazepam) y los antipsicóticos de primera o segunda generación, son utilizados para tratar estos cuadros, generalmente por vía oral o intramuscular. Existen distintas formulaciones intramusculares aprobadas para el tratamiento de la agitación asociada con la esquizofrenia o el trastorno bipolar, y se está diseñando una forma inhalatoria para tratar estas situaciones. La loxapina aerosolizada es absorbida en los pulmones e ingresa rápidamente en la circulación sistémica, con una farmacocinética similar a la vía intravenosa. El objetivo de la presente actualización fue describir la eficacia de la loxapina inhalada con información nueva sobre el tamaño del efecto.

Métodos

Se realizó una búsqueda en la base de datos de la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense y se tomó información de dos ensayos clínicos aleatorizados, en fase III, controlados con placebo sobre la loxapina inhalada. Se analizó la mejoría en el componente de excitación de la Positive and Negative Syndrome Scale (PEC), que evalúa cinco ítems (tensión, excitación, hostilidad, falta de colaboración y mal control de los impulsos, entre 1 y 7 puntos, desde ausencia del síntoma hasta síntomas extremos), dos horas luego de la primera dosis del fármaco y, además, la variación en este puntaje tras 10, 20, 30 y 45 minutos de la dosis (se midió este cambio hasta las 24 horas), los puntajes de escala de mejoría en la escala Clinical Global Impressions (CGI) 2 horas después del tratamiento (entre 0 puntos, cuando no se evaluó, y 1 punto, cuando había mejoría considerable, hasta 7 cuando había empeoramiento considerable), el tiempo necesario hasta la administración de una segunda dosis y el porcentaje de individuos con al menos 40% de mejoría.

En uno de los ensayos clínicos se incluyeron pacientes con esquizofrenia que presentaban agitación, mientras que en el otro la enfermedad de base era trastorno bipolar tipo I, manía o episodios mixtos. Ambos estudios eran multicéntricos, de pacientes internados, a doble ciego, controlados con placebo y aleatorizados y se comparó la eficacia del uso de 5 o 10 mg de loxapina inhalada contra la inhalación de placebo (se usó el mismo dispositivo pero no contenía el fármaco activo). Se incluyeron pacientes de 18 a 65 años con agitación clínicamente importante (puntaje PEC > 14 y al menos 4 puntos en alguno de los ítems de esta escala), y se excluyeron a los alcohólicos y los drogadependientes (identificados mediante pruebas de orina). En la primera parte de la intervención una enfermera mostró a los pacientes cómo utilizar el dispositivo. Se permitió la inyección intramuscular de lorazepam como medicación de rescate tras la segunda dosis administrada en la intervención. El número máximo de dosis en el estudio fue de tres (la segunda tras más de 2 horas de la primera, y la tercera tras4 horas o más de la segunda); la decisión de repetir la intervención se basó en el juicio de los investigadores.

Resultados

En el estudio en el que se evaluaron pacientes con esquizofrenia se observó un efecto contra la agitación, incluso tras 10 minutos de la administración de loxapina a cualquiera de las dosis utilizadas, con diferencias estadísticamente significativas en la escala PEC en comparación con el placebo. El fármaco fue superior al placebo en todos los momentos de evaluación del efecto, con una diferencia en el tamaño del efecto de 0.45 y 0.60 unidades d de Cohen (para las dosis de 5 y 10 mg, respectivamente) tras 2 horas de la dosis, lo que se considera un efecto medio. El número necesario a tratar (NNT) en cuanto a la respuesta en la escala PEC y la CGI fue de 4.1 y 4.6, respectivamente, para la dosis de 5 mg, y de 3.2 y 3.2 para la dosis de 10 mg, en comparación con placebo. No se observaron diferencias significativas entre las dos dosis utilizadas. Al comparar las tasas de requerimiento de una única dosis, sin medicación de rescate, no se hallaron diferencias significativas entre quieren recibieron 5 mg de loxapina o placebo, pero sí cuando se comparó el grupo de pacientes tratados con 10 mg y este último grupo, con NNT de 6.8. El uso de placebo se asoció con significativamente menor tiempo transcurrido hasta el requerimiento de una segunda dosis, en comparación con el uso de 10 mg de loxapina, con tendencia a una diferencia significativa cuando se comparó el primer grupo y el de pacientes tratados con 5 mg del fármaco. Las diferencias entre los grupos en cuanto al NNT fueron más pronunciadas cuando transcurría más tiempo desde la dosis, y se observó que el uso de 10 mg de loxapina era más eficaz, con un NNT de 4 a los 20 minutos. Las tasas de respuesta fueron del 42.9% en este último grupo, en comparación con el 15.7% en quienes recibieron placebo.

En el estudio en el que se analizaron pacientes con trastorno bipolar, el uso de 5 y 10 mg de loxapina fue eficaz para tratar la agitación tras 10 minutos de la dosis, en comparación con placebo; el fármaco fue superior en este último grupo durante el resto de los momentos de evaluación. La diferencia en el tamaño del efecto en cuanto al puntaje PEC fue de 0.73 y 0.94 en quienes recibieron 5 y 10 mg del fármaco, respectivamente, a las 2 horas de la dosis, con mayor diferencia en cuanto a la CGI. Además, se verificó que el efecto era mayor en estos pacientes en comparación con aquellos con esquizofrenia evaluados en el otro estudio. Se concluyó que el efecto del uso de 10 mg del fármaco era grande, con un NNT para la mejoría en los puntajes PEC y CGI de 2.2 y 2.1, respectivamente, mientras que el tratamiento con 5 mg del fármaco se asoció con un NNT de 2.9 y 2.6 en estas escalas, en ese orden, en comparación con placebo. No se detectaron diferencias significativas en el tamaño del efecto entre las dos dosis. El efecto de este fármaco en cuanto al requerimiento de una única dosis sin medicación de rescate fue considerado de pequeño a moderado, con un NNT de 6.8 cuando se utilizaron 5 mg, si bien fue de 2.9 cuando se usaron 10 mg (con una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos). En el grupo de individuos que recibieron placebo fue necesario administrar una segunda dosis significativamente más rápidamente, en comparación con el uso de 5 o 10 mg de loxapina. Las diferencias entre los grupos en cuanto al NNT fueron mayores a mayor tiempo, con un NNT de 3 a los 20 minutos cuando se utilizaron 10 mg de loxapina y tasas de respuesta en la escala PEC del 49.5%, contra 15.2% en quienes recibieron placebo.

Seguridad y Conclusiones

De los 1095 individuos incluidos que no presentaban enfermedad de la vía aérea, sólo uno requirió tratamiento para síntomas respiratorios (broncoespasmo) de aparición posterior a la intervención; la tasa de efectos adversos de la vía aérea fue del 0.4% en quienes recibieron loxapina (con un 6.7% de los individuos que informaban antecedente de asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC], sin considerar a los tabaquistas). En estudios de espirometría no se halló que la administración de loxapina inhalatoria se asociara con alteraciones considerables sobre la vía aérea de voluntarios sanos, pero en hasta el 84.6% de los individuos con asma se comprobó una reducción > 10% del volumen espiratorio forzado en el primer segundo, en comparación con el 11.5% en quienes recibieron placebo (número necesario para dañar de 2; para broncoespasmo fue de 5). Los resultados fueron de 80 y 66.7%, respectivamente, en individuos con EPOC, con un número necesario para dañar de 8. Todos los efectos adversos identificados fueron leves a moderados, y pudieron ser tratados adecuadamente con broncodilatadores inhalados.

La loxapina inhalada representa una alternativa no invasiva para el abordaje de la agitación asociada con la esquizofrenia o el trastorno bipolar, con un tamaño del efecto similar al del uso de antipsicóticos o benzodiazepinas intramusculares y de acción rápida. El efecto fue superior cuando se utilizaron 10 mg del fármaco, por lo que sería la alternativa de elección; no se observaron diferencias en cuanto a edad, sexo, etnia, puntajes basales PEC o la forma de presentación del trastorno bipolar. Existen dudas en cuanto a la seguridad respiratoria de la intervención, especialmente en individuos con asma o EPOC. En estos pacientes, los efectos adversos respiratorios suelen ser leves a moderados, y de tipo irritación, con buena respuesta a los broncodilatadores y sin secuelas clínicas.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría