Manejo de la Terapia Adyuvante para los Tumores del Estroma Gastrointestinal

• AUTOR : Joensuu H
• TITULO ORIGINAL : Adjuvant Therapy for High-Risk Gastrointestinal Stromal Tumour: Considerations for Optimal Management
• CITA : Drugs 72(15):1953-1963, 2012
• MICRO : Comparan los efectos que tendrían sobre la supervivencia global y libre de recurrencia tres años de tratamiento adyuvante con imatinib en comparación con un año del mismo tratamiento.

Introducción

El carcinoma del estroma gastrointestinal (GIST, por sus siglas en inglés) es uno de los tipos más comunes de sarcomas y el tipo más común de tumor mesenquimatoso del tracto gastrointestinal, con una incidencia anual de 10 casos por millón. Es levemente más frecuente en hombres que en mujeres y puede aparecer a cualquier edad, aunque es infrecuente en niños y adultos jóvenes. La media de edad de presentación es de 63 años. Los lugares donde se asienta con más frecuencia son el estómago (56%), intestino delgado (33%) y colon y recto (6%). Sólo un 4% se asienta en la cavidad abdominal, pero fuera del tracto gastrointestinal (E-GIST). Los síntomas que preceden al diagnóstico son hemorragia en la cavidad abdominal o el tracto gastrointestinal, dolores o malestar gástrico.

Su potencial de malignidad es variable. Aquellos que miden menos de 1 cm (micro-GIST) no tienen potencial maligno. El 60% de los pacientes con GIST operable se curan definitivamente con la cirugía. El 40% restante presenta enfermedad recurrente o metastásica en hígado u otro sitio dentro de la cavidad abdominal. Del 10% al 20% presentan metástasis detectables al momento del diagnóstico.

La mayoría de los GIST (75% a 80%) tienen una mutación del oncogén KIT que codifica la activación anómala de tirosinas quinasas. Otra mutación posible (10%) es la del PDGFRA. El porcentaje restante (10% al 15%) no presenta ninguna de las mutaciones mencionadas y se lo denomina GIST de tipo silvestre.

Tratamiento del GIST avanzado

El tratamiento de primera línea del GIST avanzado es el imatinib, un inhibidor selectivo de KIT, PDGFR alfa, PDGFR beta, BCR-ABL, ABL y otras quinasas. La mayoría de los pacientes con GIST avanzado tienen una buena respuesta al imatinib o logran estabilizar la enfermedad por al menos dos años. En un ensayo aleatorizado, el sunitinib mejoró significativamente la evolución, en comparación con placebo, de aquellos tumores avanzados o que no respondieron al imatinib.

El tratamiento adyuvante ha sido un importante tema de investigación. El presente artículo analiza diferentes aspectos de la terapia adyuvante, sobre la base de la bibliografía disponible.

Método

Se consultaron las bases de datos Pubmed y Scopus (EMBASE incluido) desde enero de 2000 hasta abril de 2012, buscando los artículos que incluyeran los siguientes términos: GIST, tumores del estroma gastrointestinal, imatinib, tratamiento adyuvante y adyuvancia.

Efecto del imatinib adyuvante sobre la supervivencia

El tratamiento adyuvante con imatinib prolongó el tiempo hasta la recurrencia de la enfermedad, pero hay poca información proveniente de estudios aleatorizados acerca de la influencia en la supervivencia global. En el ensayo SSGXVIII/AIO, los pacientes a los que se les administró terapia adyuvante con imatinib por tres años tuvieron una supervivencia global más prolongada que quienes la recibieron por un año. El número de defunciones fue de 25 en el grupo de un año frente a 12 en el de tres años. Un estudio de cohorte no aleatorizado que se llevó a cabo en China, en el que algunos pacientes recibieron terapia adyuvante con imatinib y otros no, según la preferencia de los mismos pacientes, informó que quienes padecían enfermedad de riesgo medio o alto, y que habían recibido terapia adyuvante, tuvieron una supervivencia global significativamente mayor.

Efectos adversos y calidad de vida

Generalmente, se considera que 400 mg/día de imatinib son bien tolerados, pero casi todos los pacientes presentaron uno o más efectos adversos de grado 1 o 2, según los ensayos aleatorizados. Los que se informaron con mayor frecuencia fueron anemia, edemas periféricos y periorbitarios, diarrea, fatiga, náuseas, calambres musculares y leucopenia.

La información respecto de la calidad de vida es limitada. Aparentemente, los efectos adversos relacionados con el uso del imatinib tendrían relativamente poco efecto sobre la calidad de vida. A pesar de que se ha descrito cierto grado de cardiotoxicidad relacionado con esta droga, las alteraciones cardíacas fueron raras entre los pacientes que recibieron imatinib.

Criterios de selección de pacientes para recibir terapia adyuvante

Los National Institutes of Health (NIH) de los Estados Unidos elaboraron un consenso que incluye los criterios para seleccionar a los pacientes a los que se les podría administrar tratamiento adyuvante con imatinib. Estos son el diámetro del tumor (riesgo muy bajo, bajo, intermedio y alto), el conteo del número de mitosis cada 50 campos de gran aumento (CGA) y el lugar de localización del tumor. Los criterios de los NIH modificados consideran, además, si hay o no necrosis del tumor. El conteo mitótico tal vez sea el factor pronóstico independiente más importante en los GIST operables. El tamaño del tumor también es un factor independiente. Los GIST gástricos tienen mejor pronóstico que los extragástricos. La necrosis del tumor se da generalmente en neoplasias de gran tamaño, extragástricas, que pueden adherirse a órganos vecinos.

Deben seleccionarse a los pacientes siguiendo una estratificación del riesgo utilizando uno de los tres esquemas de estratificación disponibles o un nomograma pronóstico validado. La gran mayoría de los pacientes con GIST de bajo riesgo tienen una evolución favorable tras la cirugía, por lo que parecen no ser candidatos a la terapia adyuvante. Los que más se beneficiarían de este tratamiento son los pacientes con enfermedad de alto riesgo. La decisión se torna problemática en aquellos que presentan enfermedad de riesgo intermedio. Una solución práctica podría ser utilizar los criterios de estratificación de los NIH. También son útiles los nomogramas y los mapas del perfil pronóstico, ya que resultan más precisos para evaluar riesgo individual de recurrencia.

Análisis de mutación

Es muy importante tener en cuenta la presencia de mutaciones al considerar la terapia adyuvante. Los enfermos con GIST que portan la mutación D842V en el gen PDGFRA, no son candidatos a recibir tratamiento adyuvante con imatinib porque serían resistentes al fármaco. Esta mutación se presenta en el 10% de las neoplasias de alto riesgo. Los pacientes con neurofibromatosis tipo 1 presentan riesgo aumentado de padecer GIST de tipo silvestre, por lo tanto, tampoco serían candidatos. Estas son consideraciones a tener en cuenta a la hora de decidir una terapia adyuvante.

Dosificación y duración del tratamiento con imatinib

La única dosis de imatinib adyuvante estudiada es de 400 mg/día por vía oral, por lo que se considera la dosis estándar. En algunos casos de intolerancia se requiere disminuir la dosis o aun interrumpir el tratamiento. En los pacientes con gastrectomía total o subtotal, se observan niveles plasmáticos más bajos de imatinib.

En los casos en que se encuentra presente la mutación exón 9 del gen KIT, la dosis óptima para la terapia adyuvante se desconoce. Análisis retrospectivos informaron que estos pacientes tenían un tiempo de progresión de la enfermedad más prolongado cuando recibían 800 mg/día de imatinib, lo que sugiere que la dosis recomendada de 400 mg/día resultaría subóptima. El autor del artículo sugiere, en estos casos, escalonar la dosis hasta un máximo de 800 mg/día.

Aún se desconoce la duración óptima de la terapia adyuvante. En el estudio SSGXVIII/AIO se observó que tres años de tratamiento adyuvante fueron superiores a la hora de prevenir o posponer la recurrencia de la enfermedad, en comparación con sólo un año de tratamiento.

Los pacientes con mayor riesgo de recurrencia posquirúrgica son aquellos que presentan GIST extragástrico mayor de 10 cm de diámetro, con más de 15 mitosis/CGA, los pacientes con GIST gástricos de más de 15 cm de diámetro, con más de 25 mitosis/CGA y todos los pacientes que hayan sufrido necrosis con ruptura del tumor. Actualmente, se considera razonable realizar tres años de terapia adyuvante a los pacientes con tumores de alto riesgo.

Seguimiento

Es importante detectar y manejar tempranamente los eventuales efectos adversos que pudieran aparecer durante el tratamiento adyuvante. Esta conducta permite diagnosticar recurrencias tempranas de la enfermedad. Esto prolongaría el tiempo de aparición de resistencia al imatinib y, por lo tanto, la supervivencia. Los distintos planes de seguimiento no han sido aún comparados en estudios prospectivos. Usualmente se realiza un examen físico, recuento de glóbulos rojos y hemograma cada 1 a 3 meses, y tomografía computarizada y resonancia magnética nuclear de abdomen y pelvis cada 3 a 6 meses, aunque hay quienes ajustan el intervalo según cada caso particular. Cuando los pacientes con GIST de alto riesgo son tratados con imatinib como terapia adyuvante, las posibilidades de recurrencia son mayores a los dos años de finalizado el tratamiento. Este dato es para tener en cuenta a la hora de planificar una estrategia de seguimiento.

Neoadyuvancia con imatinib

En ciertos casos seleccionados, el tratamiento prequirúrgico con imatinib para reducir el tamaño del tumor redujo el riesgo de ruptura y metástasis. Podría ser aplicable en casos de GIST duodenal, rectal o gástrico de gran tamaño, con mutaciones KIT y PDGFRA presentes.

Conclusión

El tratamiento adyuvante con imatinib mejora la supervivencia libre de recurrencias, en pacientes con GIST previamente operados. Es necesario tener en cuenta el riesgo de recurrencia antes de implementar una terapia adyuvante, ya sea a través de nomogramas, esquemas validados de estratificación o mapas de perfil pronóstico. El autor del artículo afirma que la estrategia más razonable en la actualidad es realizar tratamiento adyuvante a los pacientes con alto riesgo de recurrencia, con 400 mg/día de imatinib durante tres años, tratar tempranamente la aparición de síntomas adversos y realizar periódicamente tomografía computarizada y resonancia magnética nuclear de abdomen y pelvis para detectar recurrencias.

Ref : GASTRO, ONCO.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología - Oncología