Mecanismo de Acción Antiinflamatoria de la Imipramina

• AUTOR : Lee YH, Kim SH, Shin SY y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Inhibitory Effect of the Antidepressant Imipramine on NF-kappaB-Dependent CXCL1 Expression in TNF Alpha-Exposed Astrocytes
• CITA : International Immunopharmacology 12(4):547-555, Abr 2012
• MICRO : El antidepresivo imipramina suprime la liberación de la quimioquina CXCL1 mediante la inhibición del factor nuclear-kappaB en los astrocitos activados mediante el factor de necrosis tumoral alfa. Este efecto está asociado con la inhibición de la quimiotaxis de la microglía hacia los astrocitos en el cerebro de las ratas y, de esta manera, inhibe el proceso inflamatorio.

Introducción

La inflamación neuronal es una respuesta fisiopatológica que se produce luego de una lesión cerebral. La inflamación en el sistema nervioso central (SNC) está asociada con enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y el trastorno bipolar, entre otras. Las citoquinas y las quimioquinas son responsables de varias enfermedades inflamatorias en el SNC. Las células de la microglía conforman el 10% a 20% de las células gliales del cerebro. En los adultos, estas células suelen estar en reposo hasta que un estímulo inflamatorio las activa y, entonces, secretan citoquinas, quimioquinas y otros factores que generan la inflamación.

Los astrocitos son las células más abundantes dentro de la glía, conforman el 50% de todas las células del SNC y se conectan con gran cantidad de otras neuronas, oligodendrocitos y células de la microglía. Las funciones de los astrocitos son diversas: participan en la neurogénesis, en la reparación del cerebro y en el mantenimiento de la barrera hematoencefálica; además, estas células se activan durante la inflamación y producen una cantidad relevante de citoquinas y quimioquinas que son importantes para el acceso de las células que intervienen en la respuesta inmune al cerebro y la activación de las cascadas inflamatorias. En general, la microglía promueve la activación de los astrocitos y éstos, a su vez, modulan la actividad de la microglía. Por lo tanto, las estrategias que apunten a la intercomunicación entre la microglía y la astroglía podrían aportar un tratamiento antiinflamatorio eficaz para el SNC.

La imipramina es un antidepresivo tricíclico que inhibe la recaptación de serotonina y norepinefrina y uno de los fármacos más eficaces para el tratamiento de la depresión crónica grave. Además de sus efectos antidepresivos, se ha sugerido que la imipramina tiene propiedades inmunosupresoras al modular la respuesta inflamatoria mediada por citoquinas. Los niveles de los factores inflamatorios están elevados en sangre en los pacientes con depresión, mientras que el tratamiento con antidepresivos reduce esos niveles, lo que sugiere que la eficacia terapéutica de estos fármacos está relacionada con una modulación negativa de la síntesis de citoquinas inflamatorias.

Materiales

El objetivo del presente estudio fue evaluar el mecanismo por el cual la imipramina genera efectos inmunosupresores en el sistema neuronal. Se usaron astrocitos obtenidos de la corteza cerebral de ratas. Se intentó demostrar que la imipramina inhibe la actividad de la citoquina factor de necrosis tumoral (TNF) alfa, inducida por la expresión de la quimioquina CXCL1, que contribuye a la migración de las células BV2 de la microglía hacia los astrocitos. De esta manera, la imipramina parece prevenir la inflamación neuronal.

Resultados

La cantidad de ARN mensajero del TNF-alfa inducido por la CXL1 disminuyó considerablemente al administrar imipramina, lo que demostró que esta droga inhibe la expresión del TNF-alfa inducido por la CXCL1 en los astrocitos de las ratas. Los investigadores sugirieron que los elementos que regulan el factor nuclear-kappaB (NF-kappaB) están involucrados en la supresión de la transcripción de la CXCL1 mediada por la imipramina. El TNF-alfa activa el NF-kappaB mediante la estimulación de la quinasa IKB, que produce la degradación del IKB y, de esa manera, la activación del NF-kappaB. La administración de imipramina modula la actividad del TNF-alfa de manera dependiente de la dosis e impide la fosforilación del IKB.

La comunicación entre los astrocitos y la microglía es importante para generar respuestas inmunes a nivel neuronal. Cuando los astrocitos son expuestos a la imipramina, se inhibe la quimiotaxis de las células de la microglía hacia los astrocitos.

Discusión

En este estudio se demostró que el antidepresivo imipramina suprime la actividad del TNF-alfa, inducida por la expresión de la quimioquina CXCL1, mediante la inhibición del NF-kappaB en astrocitos de ratas. También se observó que la CXCL1 derivada de los astrocitos de los animales de experimentación podía atraer las células de la microglía y que la imipramina reduce la quimiotaxis de estas células a los astrocitos expuestos al TNF-alfa. Esta migración quimiotáctica de la microglía hacia las regiones inflamadas o lesionadas se ha propuesto como necesaria para formar la primera línea defensiva. Las células de la microglía se mueven mediante factores tróficos, como el factor de crecimiento del endotelio vascular. Los mensajes entre los atrocitos y las células de la microglía desempeñan un papel importante en la generación de respuestas inflamatorias en el cerebro. El TNF-alfa es una citoquina inflamatoria producida al activar la microglía y la astroglía.

Los resultados de esta investigación mostraron que la imipramina inhibe el reclutamiento de las células de la microglía expuesta al TNF-alfa. Por lo tanto, los expertos consideran que esta droga modula la secreción de quimioquinas en los astrocitos activados. También se demostró que la imipramina suprime las respuestas inflamatorias neuronales mediante la inhibición de la quimiotaxis al inhibir la síntesis del factor quimiotáctico NF-kappaB dependiente en los astrocitos activados.

Conclusión

El presente estudio demostró que el antidepresivo imipramina suprime la liberación de CXCL1 mediante la inhibición del NF-kappaB en los astrocitos activados mediante el TNF-alfa. Este efecto está asociado con la inhibición de la quimiotaxis de la microglía hacia los astrocitos en el cerebro de las ratas.

Aunque se deben realizar estudios para investigar el efecto de la imipramina in vivo, los autores concluyen que estos hallazgos mejoran el conocimiento acerca del papel de este fármaco en la modulación de las respuestas inflamatorias neuronales.

Ref : PSIQ.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría