Mecanismos Celulares Relacionados con la Patogenia de la Hipertensión Pulmonar

• AUTOR : Malenfant S, Neyron A, Bonnet S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Signal Transduction in the Development of Pulmonary Arterial Hypertension
• CITA : Pulmonary Circulation 3(2):278-293, Abr 2013
• MICRO : El mayor conocimiento de la patogenia y la aparición de nuevos y potenciales recursos terapéuticos mejoran la expectativa para lograr una estrategia curativa de la hipertensión pulmonar. Los autores remarcan la necesidad de nuevos estudios dirigidos a la inhibición del remodelado vascular mediante agentes antiproliferativos.

Introducción

La hipertensión pulmonar (HTP) es una afección grave que se caracteriza por el incremento progresivo de la resistencia vascular pulmonar como consecuencia del remodelado de las capas de las arterias pulmonares distales. Estas alteraciones se atribuyen a la proliferación y resistencia a la apoptosis de las células del músculo liso vascular de la arteria pulmonar (CMLVAP).

Se define clínicamente a la HTP como una presión media en la arteria pulmonar (PAP) mayor de 25 mm Hg en reposo, si bien también se consideran otros parámetros, como una presión de enclavamiento de hasta 15 mm Hg. La falta de especificidad de las manifestaciones de la HTP induce un diagnóstico tardío y un peor pronóstico; asimismo, los tratamientos disponibles no son curativos. En este artículo, se presenta una revisión del fenotipo alterado de las CMLVAP, así como de las potenciales opciones futuras de tratamiento.

Clínica

La circulación pulmonar normal se caracteriza por su elevado flujo con bajas presiones y resistencias. La vasodilatación y la vasoconstricción de este circuito se consideraran mecanismos relevantes de regulación de la resistencia vascular pulmonar (RVP), con el fin de que los aumentos del gasto cardíaco sólo originen un mínimo incremento de la PAP media. Con este objetivo, el espesor parietal de las arterias y arteriolas pulmonares es menor que el observado en la circulación sistémica. En los pacientes con HTP se describen alteraciones estructurales, entre las que se citan la vasoconstricción sostenida y el remodelado vascular con hipertrofia e hiperplasia de los miocitos situados en la capa media. Las lesiones plexiformes resultantes, formadas por las células endoteliales (CE), conducen a la obliteración de arteriolas y capilares. La hipoxia crónica representa un factor asociado con mayor vasoconstricción pulmonar e hipertrofia vascular. En este modelo, la PAP media es una función del gasto cardíaco y de la RVP; dado que la resistencia es inversamente proporcional a la cuarta potencia del radio de la luz arterial, incluso mínimas variaciones en el calibre de los vasos pueden asociarse con cambios significativos de la RVP.

El progresivo estrechamiento de la microcirculación pulmonar, el desequilibrio entre los procesos de vasodilatación y vasoconstricción y los fenómenos trombóticos locales dan lugar a un incremento de la RVP y de la PAP media, con repercusiones directas sobre el ventrículo derecho. La primera alteración consiste en un incremento de la poscarga, en relación directa con el aumento de la RVP. La elevación de la presión sistólica y diastólica motiva un incremento del estrés parietal ventricular derecho; si bien este fenómeno motiva inicialmente un aumento de la masa del ventrículo con hipertrofia por adaptación, el incremento permanente de la poscarga origina luego un proceso de dilatación. Esta transición de la hipertrofia a la dilatación podría considerarse una consecuencia del desequilibrio entre la demanda y el suministro de oxígeno a los miocardiocitos. La progresiva disfunción del ventrículo derecho precipita un incremento del tiempo de contracción, asincronía ventricular, reducción del volumen minuto y, por extensión, menor llenado del ventrículo izquierdo en la primera etapa de la diástole. En conjunto, el deterioro de la función sistólica y diastólica del ventrículo derecho, por un lado, y la mayor presión mecánica y deterioro de la función ventricular izquierda, por el otro, se definen como los principales componentes de la reducción del gasto cardíaco en sujetos con HTP grave.

Factores circulantes

Se ha informado que diversos factores de crecimiento desempeñan un papel relevante en la HTP. Estas moléculas interactúan con tirosinquinasas de membrana y desencadenan procesos de quimioatracción dirigidos a células relacionadas con la patogenia de la enfermedad, como las CE, los fibroblastos y las células musculares lisas.

El factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF por sus siglas en inglés) se caracteriza por su efecto favorecedor de la supervivencia y antagonista de la apoptosis sobre las CE. Tanto el VEGF como su receptor se expresan en las CE presentes en las lesiones plexiformes de los pacientes con HTP. En modelos experimentales, el bloqueo del receptor de VEGF se ha relacionado con apoptosis inicial de las CE, sucedida de selección de clones resistentes que inducen nueva obliteración vascular e insuficiencia del ventrículo derecho.

Por otra parte, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) se expresa en diversos tipos celulares, entre los que se señalan la CE y las células del músculo liso en individuos con HTP. Esta molécula induce la proliferación, migración, supervivencia y transformación celular por interacción con sus receptores específicos. En estudios recientes, se informó que el PDGF y su receptor se asocian con la vía de señalización Akt/mTor, la cual provoca mayor expresión de las molécula ORAI1 (un inductor del aumento de la concentración intracelular de calcio) y STIM1 (que actúa como sensor de la reducción de los nivele de calcio en el retículo endoplásmico). En ese sentido, también se reconoce la importancia de la familia del factor de crecimiento epidérmico (EGF) en el marco de la HTP. En esta afección, se ha descrito una mayor señalización del VEGF que se vincula con proliferación de las células del músculo liso, la cual es mediada por la vía del EGF. Sin embargo, la inhibición de las estas señales en modelos experimentales no se vinculó con reducción de la expresión de EGFR.

En otro orden, se describe la participación de la inflamación en la presentación de la HTP, así como en otras afecciones sistémicas que pueden asociarse con ella, como la esclerodermia. La infiltración de los vasos pulmonares por células inflamatorias, con incremento de la producción de de interleuquinas, ha sido señalada tanto en formas experimentales de la enfermedad como en la HTP clínica. En modelos con animales, se verificó reducción del recuento de linfocitos natural killer, así como de la actividad citolítica y de la síntesis de citoquinas, por lo cual se especula que la inmunidad innata podría desempeñar un papel en la patogenia de la enfermedad.

Por otra parte, las CE producen endotelina (ET), una molécula relacionada con la regulación del tono vascular. La expresión de ET-1 se incrementa en sujetos con HTP, con elevación asociada de la concentración intracelular de calcio y activación de la proteinquinasa C, las cuales inducen vasoconstricción. Se agrega que los niveles circulantes de ET-1 se correlacionan con la gravedad de la HTP. Uno de los factores relacionados con la regulación en descenso de las ET es el óxido nítrico (NO); la vasodilatación dependiente del endotelio, la cual depende del NO, se reduce en los modelos experimentales de HTP, así como en contextos clínicos de HTP inducida por hipoxia.

Se hace énfasis en que la concentración intracelular de calcio desempeña un papel relevante en la vasoconstricción pulmonar. La hipoxia crónica provoca constricción de la vasculatura mediada por acción de la ET-1; del mismo modo, la exposición a la hipoxia crónica ha sido vinculada con la trascripción del factor nuclear de linfocitos T activados, la cual depende de los niveles de calcio intracelular. Se señala que la exposición crónica de las CMLVAP a la hipoxia modifica los movimientos iónicos en estas células, con elevación del contenido intracelular de potasio y calcio y disrupción de los mecanismos de regulación del tono vascular y el equilibrio entre la apoptosis y la proliferación celular.

Transducción de señales

La HTP, tanto en su forma hereditaria como en la variedad idiopática, ha sido relacionada con mutaciones disfuncionales del gen del receptor tipo 2 de la proteína morfogenética ósea (BMPR2), así como de la superfamilia de receptores del factor de crecimiento transformante beta (TGF-B). Los ligandos de la proteína morfogenética del hueso (BMP) se consideran fundamentales para los procesos de proliferación celular y apoptosis, por lo cual desempeñan una función relevante en la embriogénesis. Cuando la BMP-2 interactúa con el BMPR2, se inducen diversas vías de señalización; las mutaciones del BMPR2 se describen en más del 70% de los sujetos con HTP hereditaria y en cerca del 20% de los pacientes con HTP idiopática. Entre otras alteraciones, la señalización anormal del BMPR2 se vincula con incremento de la síntesis de ET-1, si bien no se demostrado por completo la interrelación y el equilibrio entre la actividad del BMPR2 y el TGF-B.

Se reconoce también la participación de la mutación de otros genes en el marco de la superfamilia de receptores del TGF-B, como las descritas en la activina quinasa tipo 1, la endoglina y la caveolina-1, entre otros. Se destaca especialmente la participación del activador de la transcripción y transducción de señales tipo 3 (STAT3) en la proliferación anormal de las CMLVAP. El STAT3 se activa mediante fosforilación en respuesta a la interleuquina 6, el factor de necrosis tumoral, los factores de crecimiento (PDGF, VEGF) y las moléculas asociadas con vasoconstricción (ET-1, angiotensina II). Por consiguiente, diversos subtipos de receptores pueden formar parte de la señalización del STAT3. Esta molécula ha sido vinculada, entre otros procesos, con la regulación en descenso de la vía del NO en pacientes con HTP.

El receptor activado por el factor proliferante de peroxisomas gamma (PPAR-G) es un factor de transcripción involucrado en la etiología de la HTP. Se postula que el PPAR-G es un objetivo de la vía de señalización del BMPR; en este modelo, el PPAR-G formaría parte de diversos procesos fisiológicos que incluyen la lipogénesis, la inflamación y acción de proliferación y migración celular. En las CE de la arteria pulmonar aisladas de pacientes con HTP, se ha caracterizado un complejo de transcripción conformado por PPAR-G y beta-catenina, mediado por la acción del BMPR2. La disrupción de ese complejo molecular reduce la supervivencia de estas células, relacionada con la actividad de la BMP.

La vía de señalización Notch es un mecanismo involucrado en la biología celular durante el desarrollo embrionario; este receptor y sus ligandos se ubican en las membranas y el proceso de transducción se origina por contacto intercelular. El dominio intracelular del receptor Notch, una vez activado, se trasloca al núcleo y participa de procesos relacionados con la angiogénesis, la vasculogénesis y la diferenciación de las células del músculo liso. Se ha descrito que los altos niveles de Notch-3 se relacionan con la inducción de un fenotipo proliferativo vascular y con la aparición de HTP.

Ácido ribonucleico

Las secuencias de microácido ribonucleico (microARN) actúan como mecanismos de regulación posteriores a la transcripción, mediante procesos que involucran a la inhibición de la traducción en una etapa siguiente a la iniciación, la acción antagonista del inicio de la traducción, la inducción de la pérdida de adenilación del ARN mensajero o la inducción de la degradación directa por otros mecanismos. Los microARN parecen formar parte de la patogenia de diversas afecciones, entre las que citan el cáncer y algunas neumopatías. Sólo unos pocos microARN se expresan de modo aberrante en las CMLVAP y las CE.

Tanto el microARN-145 como el microARN-143 se integran en el proceso de redes de transcripción central, vinculado con la diferenciación y la proliferación de las células del músculo liso. En ese sentido, el microARN-126 se expresa fundamentalmente en las CE y se presume su participación en la HTP, ya que su expresión se reduce de modo específico en las lesiones plexiformes. La expresión del microARN-126 es regulada en descenso por la ET-1 y la ET-2 en las CE; asimismo, este microARN modula la expresión de factores involucrados en la apoptosis, la regulación de la detención del ciclo celular y la señalización de vías relacionadas con la angiogénesis y el factor de necrosis tumoral alfa. Otros microARN que podrían formar parte de la patogenia de la HTP incluyen el microARN-150, cuyos niveles se correlacionan con la supervivencia de los pacientes, y el microARN-21, el cual constituye un regulador de las respuestas moleculares a la hipoxia.

Por consiguiente, se define a los microARN como biomarcadores útiles en términos diagnósticos y pronósticos, así como potenciales objetivos de intervenciones terapéuticas.

Terapia actual y futura de la HTP

Los antagonistas del receptor de ET (bosentán, ambrisentán) fueron los primeros fármacos para la terapia de la HTP de administración por vía oral. Estos productos se asocian con mejoría de la hemodinamia cardiopulmonar, la capacidad de ejercicio y la clase funcional. Con el fin de mejorar la reducida penetración tisular de estos fármacos, se ha diseñado el macitentán, un antagonista del receptor de ET en evaluación en estudios en fase III.

Se dispone además de epoprostenol, una prostaglandina que, si bien mejora los parámetros hemodinámicos, los síntomas y la supervivencia de los individuos con HTP, requiere de la administración intravenosa continua. Otros productos similares, como el tresprostinil y el iloprost, pueden indicarse por vía inhalatoria. Los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5, como el sildenafil y el tadalafilo, pueden mejorar la hemodinamia pulmonar, la capacidad de ejercicio y la calidad de vida de los pacientes con HTP.

De todos modos, los tratamientos disponibles en la actualidad no mejoran en forma eficiente la supervivencia y no permiten la curación de la enfermedad. Las similitudes entre la HTP y las neoplasias, en términos de la hiperproliferación celular, la resistencia a la apoptosis y las anomalías del metabolismo celular, han motivado interés en la aplicación de estrategias antitumorales en el marco del enfoque de los sujetos con HTP. Entre otros, el imatinib, un inhibidor del receptor del PDGF, ha sido evaluado en distintos modelos experimentales de la enfermedad. En estudios clínicos, aunque este fármaco mejoró los parámetros hemodinámicos pulmonares y redujo la RVP, no se relacionó con cambios significativos sobre los resultados de la prueba de caminata de 6 minutos.

El nilotinib, un inhibidor de la tirosinquinasa indicado en la terapia de la leucemia mieloide crónica, parece más eficaz que el imatinib en estudios con animales, aunque se admite el riesgo de complicaciones cardíacas, incluida la muerte súbita.

Se advierte que la vía del STAT3 podría abordarse por medio de la acción de moléculas como la dehidroepiandrosterona (una hormona con efecto vasodilatador) o la plumbagina, una naftoquinona relacionada con actividad antitumoral y efectos favorables en modelos experimentales de HTP.

En otro orden, si bien los pacientes con HTP presentan niveles elevados de progenitores de EC circulantes, no se verifica reparación adecuada del endotelio vascular pulmonar lesionado. Las alteraciones en la movilización y el reclutamiento de estos elementos celulares han sido involucrados en el fenotipo de la enfermedad.

Conclusiones

El mayor conocimiento de la patogenia y la aparición de potenciales recursos terapéuticos (microARN, antitumorales) parecen mejorar la expectativa para lograr una estrategia curativa de la HTP. Se remarca la necesidad de nuevos estudios dirigidos a la inhibición del remodelado vascular mediante agentes antiproliferativos.

Ref : CARDIO, REMODULIN.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología