Mecanismos de Acción de los Ligandos del Receptor Imidazólico I1

• AUTOR : Nikolic K, Agbaba D
• TITULO ORIGINAL : Imidazoline Antihypertensive Drugs: Selective I1- Imidazoline Receptors Activation
• CITA : Cardiovascular Therapeutics 30(4):209-216, Ago 2012
• MICRO : La acción inhibidora del sistema simpático de los agentes antihipertensivos similares a la clonidina, rilmenidina y moxonidina es a través de la activación de los receptores imidazólicos I1 medulares.

Introducción

Dos décadas atrás, algunos investigadores descubrieron que los antihipertensivos de acción central similares a la clonidina producen su acción farmacológica mediante la interacción con los receptores alfa-2 adrenérgicos y con los receptores imidazólicos. Estos últimos difieren de los receptores adrenérgicos, ya que no interactúan con catecolaminas.

Los autores del presente estudio se propusieron distinguir el perfil de selectividad por el ligando de los receptores imidazólicos, demostrar la activación de las señales específicas transmembrana y analizar la compleja y diversa función de los ligandos de los receptores imidazólicos.

El mecanismo mediante el cual los agentes antihipertensivos de acción central ejercen su acción es a través de la activación de los adrenoceptores alfa-2 y de los receptores imidazólicos I1, en la médula rostral ventrolateral (MRVL).

A diferencia de la clonidina, los nuevos fármacos antihipertensivos, como la rilmenidina y la moxonidina, son más selectivos de los receptores I1 imidazólicos que de los alfa-adrenérgicos. Sin embargo, algunos efectos de estos agentes son mediados por la unión a estos últimos receptores.

La nischarina, un homólogo de los receptores imidazólicos, juega un importante papel en la función y señalización celular, ya que es esencial para la iniciación de la señal neuronal desencadenada por la activación del receptor I1 en la MRVL, y de la respuesta hipotensiva subsecuente.

Se ha observado que los sitios I1 se unen a una proteína G en la membrana plasmática sináptica de la médula bovina, de las plaquetas humanas y de las células de feocromocitoma de rata. Estos receptores se unen con preferencia a 2 aminoimidazolinas, mientras que su afinidad por los imidazolinas es media y por las guanidinas es baja.

Los sitios de unión del receptor I2 se encuentran, principalmente, en la membrana externa de la mitocondria de las células del SNC, de las plaquetas, de los adipocitos y de las células renales. Estos receptores se caracterizan por su alta afinidad por imidazolinas y guanidinas, y su baja afinidad por 2-aminoimidazolinas.

Los receptores I3 presentes en las células beta del páncreas están involucrados en la regulación de la secreción de insulina, de un modo atípico para los fenómenos relacionados con los receptores I1 e I2.

La baja incidencia de efectos colaterales de los ligandos más selectivos de los receptores imidazólicos llevó a la búsqueda de nuevos agentes imidazólicos, a identificar sus receptores y sus ligandos endógenos, y a examinar los efectos de la estimulación de cada receptor en particular.

Los ligandos de los receptores I1 fueron comparados en función de su estructura química, su afinidad de unión y su selectividad por el receptor I1.

Ligandos imidazólicos endógenos

La mayoría de los antihipertensivos actuales son derivados de imidazoles sintéticos. La posibilidad de identificar los ligandos endógenos permitiría mejorar el perfil de selectividad de los agentes sintéticos. La agmatina y el ácido acético imidazol-4-ribotide (IAA-RP) han sido identificados como ligandos endógenos de los receptores imidazólicos.

La agmatina es una poliamina formada por la decarboxilación de la L-arginina. Se une con afinidad moderada a los receptores alfa2, así como a los I1 e I2. El IAA-RP es un agonista endógeno de los receptores I1 e I3 de la médula suprarrenal y del tejido pancreático.

Compuestos como el harmane y el harmalán han sido propuestos como sustratos endógenos de los receptores I1 e I2. Se observó que actúan sobre la presión arterial a nivel central.

Estudios farmacológicos han demostrado que los receptores imidazólicos I1 están involucrados en funciones tales como la regulación cardiovascular, la modulación de la presión ocular, la excreción renal de sodio y el control de la liberación de catecolaminas por las células cromafines.

Gracias a numerosos estudios se pudo concluir que una acción sobre el receptor medular I1 es suficiente para inhibir el tono vasomotor y disminuir la presión arterial, y que la disminución rápida de ésta por los ligandos imidazólicos se debe a la interacción entre los receptores I1 y los adrenoceptores alfa-1.

Efectos farmacológicos de los ligandos de los receptores imidazólicos

La hipertensión arterial forma parte de una combinación compleja de patologías que incluyen la obesidad, la hiperlipidemia y la hiperinsulinemia. La rilmenidina y la moxonidina inducen la diminución plasmática de las catecolaminas, la renina y la hormona antidiurética, mientras que la clonidina, la rilmenidina y la moxonidina revierten la hipertrofia ventricular izquierda y reducen los niveles de péptido atrial natriurético. Las sustancias de segunda generación aumentan el flujo renal, la excreción de potasio, la natriuresis asociada a la inhibición de la reabsorción de sodio, mientras que disminuyen considerablemente la actividad nerviosa simpática renal.

Los adrenoceptores alfa-2 en páncreas reducen la secreción de insulina y aumentan la liberación de glucagón, mientras que la activación de los receptores I1 tienen efecto opuesto. Así, los agonistas de los receptores imidazólicos I1 son capaces de aumentar la secreción de insulina inducida por glucosa en la célula beta del páncreas. La moxonidina mejora el perfil metabólico de los pacientes con HTA y diabetes mellitus o intolerancia a la glucosa.

Conclusión

La baja incidencia de efectos adversos, la acción antiarrítmica y los beneficiosos renales y metabólicos de los ligandos de segunda generación del receptor I1 sugieren que el desarrollo de nuevos agentes, aun más selectivos, permitiría aumentar la eficacia de los tratamientos antihipertensivos.

Ref : CARDIO.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología