Mecanismos Involucrados en la Alteración de la Función Ventricular debido a Hipercolesterolemia

• AUTOR : D’Annunzio V, Donato M, Gelpi RJ y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : High Cholesterol Diet Effects on Ischemia-Reperfusion Injury of the Heart
• CITA : Canadian Journal of Physiology and Pharmacology 90(9):1185-1196, Sep 2012
• MICRO : Una dieta rica en colesterol afecta la función ventricular en forma independiente de la presencia o ausencia de ateroesclerosis, dado que la hipercolesterolemia altera los canales sarcolémicos y del retículo sarcoplásmico que desencadenan un efecto inotrópico negativo; esto conduce a menor consumo de oxígeno miocárdico y al aumento de la recuperación de la disfunción ventricular posterior a la isquemia.

Introducción

La enfermedad cardíaca isquémica es la principal causa de morbimortalidad en el mundo occidental y se estima que hacia 2020 será la principal causa de muerte a escala mundial.

La terapia de reperfusión constituye el tratamiento más eficaz para la enfermedad isquémica, ya que reduce la mortalidad causada por el infarto de miocardio. No obstante, puede producir otro tipo de lesión celular conocida como lesión por reperfusión. La aparición de enfermedad isquémica se debe a factores modificables de riesgo. Uno de los principales es la hipercolesterolemia. El estudio Framingham (Dawber y col., 1951) mostró que, además de la edad, el sexo y el tabaquismo, la diabetes y la hipercolesterolemia constituyen los principales factores de riesgo para enfermedad coronaria.

El colesterol puede provenir de la síntesis endógena o de la incorporación exógena (colesterol dietario). Con respecto a este último, la modificación de ciertos hábitos alimentarios puede contribuir con la reducción de los niveles de colesterol.

Los autores realizaron una revisión basada en modelos de hipercolesterolemia (asociada con enfermedad aterosclerótica o no) mediante una dieta rica en colesterol para aplicar las conclusiones en la práctica clínica.

Efectos de una dieta con alto contenido en colesterol sobre la función ventricular

Varios estudios han evaluado los efectos de una dieta con alto contenido en colesterol sobre la función ventricular en corazones sanos. En un estudio publicado en la década del 80 se demostró por primera vez la alteración de la función ventricular, con reducción de la contractilidad miocárdica en músculos papilares de conejos alimentados con dieta proaterosclerótica. Se observaron resultados similares en otro estudio realizado en la década del 90. En el mismo período, Shah y col. mostraron que el consumo de colesterol produce una reducción de la fuerza contráctil, independientemente de la presencia de enfermedad vascular. Es decir, que una dieta rica en colesterol puede conducir a disfunción cardíaca independientemente de la aparición de aterosclerosis. Esto fue corroborado en 2009 por Rubinstein y col., quienes sugirieron que los depósitos de colesterol en el miocardio podrían causar miocardiopatía. Por tanto, la síntesis de ATP en el miocardio parece cambiar su fuente desde glucosa a ácidos grasos, con el incremento de radicales libres por el ciclo de Krebs, lo que conduciría a la lesión miocárdica. En otro estudio que mostró resultados similares, los autores concluyeron que una dieta rica en colesterol induce un tipo de miocardiopatía caracterizada por disfunción ventricular sistólica y diastólica. Otros autores, mediante un estudio en cerdos, arribaron a la conclusión de que la dieta con alto contenido en colesterol produce cambios tempranos en la función ventricular diastólica debido al aumento del factor transformador del crecimiento-beta que causa un incremento en el estrés oxidativo.

Los resultados de los diversos estudios parecen señalar que los cambios diastólicos se detectan en forma posterior a los cambios sistólicos (> 10 semanas). Además, podrían requerirse al menos 4 semanas y una concentración de colesterol > 1% para detectar la alteración de la función ventricular. Por otro lado, no todos los parámetros funcionales (contractilidad, relajación, rigidez miocárdica) se comportan en la misma forma y esto parece depender de diversas variables.

En resumen, las alteraciones en los parámetros funcionales dependen principalmente de la duración y la concentración de colesterol en la dieta utilizada en diferentes modelos experimentales. Estas alteraciones en los parámetros funcionales podrían estar causadas por cambios en el metabolismo miocárdico o por modificaciones en la composición de las membranas del retículo sarcolémico y sarcoplásmico.

Efectos de la dieta con alto contenido en colesterol sobre el atontamiento miocárdico

En 1995, Grand y col. demostraron que los conejos alimentados con una dieta rica en colesterol paradójicamente presentaron mayor resistencia a la lesión producida por 30 minutos de isquemia. En concordancia con otras publicaciones, los autores hallaron que los corazones de animales que recibieron una dieta rica en colesterol, sujetos a un protocolo de isquemia y reperfusión, mostraron una recuperación significativa del estado contráctil, así como reducción de la rigidez miocárdica en comparación con animales normocolesterolémicos, sin cambios en la relajación isovolumétrica. Los hallazgos sugieren que el bajo estado inotrópico de los corazones de conejos hipercolesterolémicos podría reducir el consumo miocárdico de oxígeno y, de esta forma, proteger el miocardio. Los autores destacan que los resultados obtenidos reflejan un efecto beneficioso de una dieta con alto contenido en colesterol sobre la función ventricular.

La contractilidad miocárdica disminuida que se observa en modelos de hipercolesterolemia parece explicarse por la interferencia del colesterol sobre la permeabilidad de la membrana y sus canales. Otra explicación podría ser que el incremento del colesterol plasmático puede producir un aumento de los ácidos grasos libres que podrían tener un efecto protector directo contra la disfunción ventricular posterior a la isquemia.

Efectos de la dieta rica en colesterol sobre el tamaño del infarto

En 1987, Golino y col. demostraron por primera vez que la hipercolesterolemia per se produjo un incremento significativo del tamaño del infarto en comparación con los animales que recibieron una dieta control. En 2009, Osipov y col. estudiaron cerdos sometidos a una dieta rica en grasas y colesterol y demostraron que la hipercolesterolemia se asoció con aumento del estrés oxidativo miocárdico, inflamación e inducción de apoptosis en el territorio de la isquemia, lo que en conjunto podría explicar la expansión de la necrosis miocárdica en el contexto de isquemia aguda-reperfusión.

En cada modelo de hipercolesterolemia, en presencia o ausencia de aterosclerosis, se observa el aumento del estrés oxidativo y esto empeora la lesión por isquemia-reperfusión, aumentando el tamaño del infarto.

Efectos de la dieta con alto contenido en colesterol sobre los mecanismos de protección miocárdica

Precondicionamiento y condicionamiento isquémico

Los experimentos que examinaron el precondicionamiento y poscondicionamiento isquémico en animales hipercolesterolémicos mostraron resultados contradictorios.

El estudio de Szilvassy y col., de 1997, demostró que el precondicionamiento cardioprotector se abolió en conejos con hipercolesterolemia y aterosclerosis. Cuando estos animales recibieron nuevamente una dieta normal, los niveles lipídicos se regularizaron y se indujo otra vez el efecto protector del precondicionamiento aun en presencia de aterosclerosis. Estos resultados indicaron que la hipercolesterolemia, independientemente de la aparición de aterosclerosis, interfiere con los mecanismos de cardioprotección del precondicionamiento. La pérdida de cardioprotección también fue detectada en seres humanos. Kyriakides y col. describieron, en 2002, la pérdida del efecto protector (evaluado mediante la elevación del segmento ST) en pacientes sometidos a angioplastia coronaria. Existe una correlación positiva entre los niveles plasmáticos de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y la pérdida del precondicionamiento cardioprotector.

No obstante, varios estudios mostraron resultados contrapuestos, con persistencia del efecto cardioprotector aun en presencia de niveles plasmáticos elevados de colesterol. Al considerar los diferentes estudios, los autores concluyeron que el precondicionamiento fue eficaz en animales alimentados con colesterol por períodos cortos, pero éste se perdió luego de un tiempo más prolongado. Por tanto, sugieren que es probable que la dieta rica en colesterol produzca cambios intracelulares que interfieran con los mecanismos intracelulares involucrados en la cardioprotección otorgada por el precondicionamiento.

Por otro lado, los investigadores señalan que existen pocos estudios que evalúen los efectos del poscondicionamiento en animales hipercolesterolémicos; además, los resultados obtenidos son contradictorios. De hecho, concluyen que la cardioprotección en modelos de hipercolesterolemia conlleva varios factores (especie, tipo de dieta y duración, presencia de aterosclerosis y el protocolo del mecanismo de cardioprotección empleado) que pueden crear las diferencias observadas entre los resultados de los diferentes estudios.

Estatinas

Las estatinas, además de sus efectos hipolipemiantes, ejercen efectos pleiotrópicos. Varios estudios demostraron que estos fármacos protegen al miocardio de la lesión por isquemia-reperfusión y podrían ser beneficiosas para pacientes con síndromes coronarios agudos. Dadas sus propiedades químicas y farmacocinéticas, las estatinas parecen constituir una opción racional para evitar diferentes signos de isquemia miocárdica aguda, como arritmias, infarto de miocardio y disfunción contráctil. Se ha demostrado que estos fármacos ejercen sus efectos protectores mediante el aumento del óxido nítrico (NO). Bell y Yellon mostraron, en 2003, que la administración de atorvastatina durante la reperfusión, luego de 35 minutos de isquemia general, redujo significativamente el tamaño del infarto. Estos autores también demostraron que, en este mecanismo de cardioprotección aguda, intervinieron PI3K, Akt y el sistema de la sintasa de NO, con el aumento de NO, la molécula que produce el efecto protector.

Los autores de la presente revisión demostraron, asimismo, que la administración aguda de rosuvastatina durante la reperfusión redujo significativamente el tamaño del infarto en animales sanos y con hipercolesterolemia. Además, la actividad de MMP-2 se redujo durante la reperfusión, en ambos grupos.

Conclusión

Los autores concluyen que una dieta con alto contenido en colesterol afecta la función ventricular, en forma independiente de la presencia o ausencia de aterosclerosis. Esto ocurre debido a que la hipercolesterolemia produce una alteración de los canales sarcolémicos y del retículo sarcoplásmico que desencadena un efecto inotrópico negativo. A su vez, esto conduce a un menor consumo de oxígeno por el miocardio y, de este modo, al aumento de la recuperación de la disfunción ventricular posterior a la isquemia (atontamiento miocárdico). Además, las estatinas, independientemente de sus efectos hipolipemiantes, ejercen un efecto beneficioso sobre la lesión por isquemia-reperfusión.

Por otro lado, los resultados de los mecanismos fisiológicos de cardioprotección (precondicionamiento y poscondicionamiento) son discutibles, ya que los efectos beneficiosos dependen de diversas variables como la especie, el tipo y la duración de la dieta y la presencia o ausencia de aterosclerosis. Por lo tanto, deberían compararse sólo los estudios realizados con las mismas variables.

Ref : CLMED, CARDIO, ROSUVAST.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica