Mecanismos Subyacentes y Tratamiento de la Narcolepsia

• AUTOR : Szabo S, Thorpy M, Kilduff T y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Neurobiological and Immunogenetic Aspects of Narcolepsy: Implications for Pharmacotherapy
• CITA : Sleep Medicine Reviews 43:23-36, Nov 2018
• MICRO : La narcolepsia es provocada por la disminución o el déficit del neurotransmisor hipocretina. Se caracteriza por la disfunción de núcleos que conforman el circuito que regula el estado de vigilia, como el locus cerúleo, la amígdala y el núcleo dorsal del rafe. Puede ser controlada mediante la inducción de una mayor activación neuronal o liberación de las monoaminas: noradrenalina, serotonina e histamina y, de ácido gamma- aminobutítico. Su tratamiento farmacológico permite disminuir la somnolencia diurna excesiva y los episodios de cataplexia.

Introducción

Los fármacos que promueven el estado de alerta afectan los mecanismos neuronales implicados en la generación de la narcolepsia. Dicho cuadro clínico, cuyo síntoma predominante es la somnolencia diurna excesiva (SDE), puede encontrarse o no asociado con la cataplexia, condición que deriva del déficit del neurotransmisor orexina o hipocretina (Hcrt), lo que define, en forma respectiva, la narcolepsia de tipo 1 (NT1) o 2 (NT2). Cabe destacar que el inicio de la sintomatología de la narcolepsia se produce en personas menores de 16 años en un porcentaje superior al 50% de la población afectada y se presenta 1 caso cada 2000 individuos.

El objetivo de la presente revisión fue determinar los mecanismos subyacentes al desarrollo de los rasgos clínicos que definen la narcolepsia y las dianas terapéuticas en el control de la enfermedad.

Narcolepsia: características, mecanismos neuronales implicados y tratamiento

En la determinación del diagnóstico de NT1 o NT2, el paciente debe presentar un cuadro de SDE persistente (durante un período ≥ 3 meses). El SDE no es específico de la narcolepsia y puede deberse a diversas alteraciones como la existencia del trastorno del sueño vinculado al ritmo circadiano, de un sueño fragmentado o una disfunción neurológica primaria, la utilización de sedantes o el desfase del horario en el que se produce el descanso nocturno. En particular, en la NT1, la hipersomnia se encuentra acompañada por la cataplexia, la cual se caracteriza por la pérdida de la tonicidad de la musculatura esquelética, episodio que se presenta de manera repentina, con afectación bilateral de los músculos y en ausencia del control del individuo que lo experimenta. Si bien la cataplexia puede ser inducida por emociones agradables (en escasas ocasiones, la frustración o la ira), la alteración funcional que permite su presencia en combinación con el SDE en la NT1 es la disminución marcada o pérdida de neuronas liberadoras de Hcrt en el hipotálamo. En consecuencia, este tipo de narcolepsia puede ser identificada por la disminución significativa de Hcrt1/ orexina-A en el líquido cefalorraquídeo (LCR; concentración < 110 pg/ml). En este sentido, los niveles reducidos de Hcrt determinan una menor activación de las estructuras cerebrales (cerebro basal anterior, corteza, hipotálamo y tronco encefálico) que suprimen el sueño REM (sigla en inglés para movimiento ocular rápido), mediante la liberación de neurotransmisores que inducen la vigilia (dopamina [DA], serotonina [5-HT], histamina y noradrenalina [NA]), y el déficit de Hcrt se traduce en cataplexia, caracterizada por la presencia del sueño REM disociado. Por ello, el registro del sueño REM en un intervalo inferior a 15 min durante el descanso nocturno, en combinación, con la presencia de ≥ 2 intervalos REM al conciliar el sueño o SOREMPs (se observa en el 50% de los casos y no se produce en las hipersomnias primarias e idiopática) y una duración promedio de la latencia del sueño ≤ 8 min determinan en el estudio de polisomnografía, la existencia de NT1. Por otra parte, si bien los pacientes con NT2 presentan las mismas alteraciones en la latencia del sueño y los intervalos del sueño REM, no se detecta disminución de Hcrt1/ orexina-A en el LCR. No obstante, cerca del 10% de estos pacientes presentará cataplexia, ya que se ha postulado que en la NT2, la SDE derivaría de una disminución en la sinapsis mediada por Hcrt (menor secreción del neurotransmisor o reducción en el número de las neuronas que lo producen), lo que al agravarse provocaría la cataplexia. Los individuos con dicha condición presentan parálisis facial, dificultad para hablar y pueden llegar a desmayarse por un intervalo de 1 a 2 min, en estado consciente. Es importante mencionar que tanto la cataplexia como la SDE son condiciones que disminuyen de manera significativa la capacidad funcional, lo que compromete la calidad de vida del individuo y redunda en un costo social y económico.

De acuerdo con estudios de neuroimágenes efectuadas en pacientes y las observaciones realizadas en modelos animales, se ha propuesto la participación de diversos centros nerviosos en el desarrollo de la narcolepsia con cataplexia. De esta manera, se ha postulado que el déficit del Hcrt alteraría las respuesta a las emociones agradables del locus cerúleo (LC), la sustancia gris periacueductal (SGPA) ventrolateral y el tegmento pontino lateral (TPL), ya que dicho neurotransmisor es esencial en la activación de estos núcleos, los que suprimen la actividad de áreas del núcleo tegmental sub-laterodorsal (SLD), las cuales promueven la atonía muscular. En el contexto de la NT1, en los núcleos activados por Hcrt, predominarían las señales inhibitorias (neurotransmisión gabaérgica [mediada por GABA o ácido gamma-aminobutírico]) provenientes del núcleo central de la amígdala (ACe), el que recibe aferencias de la corteza prefrontal medial, estructura nerviosa en la que se integra la información respecto de la naturaleza del estímulo y mediante el centro de relevo, el ACe, se regula la respuesta motora efectuada por los núcleos del tronco encefálico. Cabe destacar que la mayor secreción de NA en el cerebro anterior (cerca del 90%) se produce a partir de neuronas en el LC, las que se encuentran implicadas en la generación de estados de excitación y vigilia, y se registra su activación durante la manifestación de emociones como miedo, en contraposición a su inactividad durante el sueño REM. Asimismo, las eferencias del LC a la médula espinal modulan el tono muscular, mediante las sinapsis noradrenérgicas. Por otra parte, la actividad de las neuronas noradrenérgicas esta modulada también por la 5-HT liberada desde las terminales provenientes del núcleo dorsal del rafe (DR), localizado en el tronco encefálico, y las neuronas glutamatérgicas (excitatorias) y gabaérgicas (inhibitorias), ubicadas en la SGPA y la médula. La coordinación de dichas señales no solo asegura el equilibrio en la activación de las neuronas noradrenérgicas del LC, sino también el normal establecimiento del estado de vigilia y de sueño.

Con respecto a la terapia de la narcolepsia, el modafinilo y su R-enantiómero, el armodafinilo, son fármacos desarrollados de manera específica para tratar esta condición. El modafinilo aumenta la secreción de DA y suprime la actividad de su transportador, además de bloquear la recaptación de NA, lo que se traduce en una disminución sustancial de la SDE, administrado en una o dos dosis diarias de 200 mg a 400 mg. De esta forma, tanto el modafinilo como el armodafinilo promueven el estado de vigilia, solo que el efecto terapéutico de este último (aumenta la latencia del sueño [1 dosis diaria de 150 mg a 250 mg]) presenta una mayor duración (niveles elevados en plasma en intervalos más extensos). Si bien dichos fármacos producen ciertos efectos adversos como cefalea, nausea, irritabilidad, sudor, erupciones en contadas ocasiones, palpitaciones y temblores, la probabilidad de desarrollar dependencia, conductas impulsivas o tolerancia es escasa, a diferencia de otros fármacos utilizados en el control de la narcolepsia, como el metilfenidato (uso excesivo) y las anfetaminas (tolerancia, uso excesivo y adicción). Cabe destacar que el metilfenidato y las anfetaminas promueven el estado de vigilia al reducir de manera significativa la SDE, lo que deriva del aumento en la secreción de NA y DA en el cerebro luego de la administración de 1 dosis diaria de 10 mg a 60 mg (las anfetaminas en dosis elevadas bloquean, asimismo, la recaptación de las monoaminas). Por otra parte, si bien el metilfenidato, al igual que las anfetaminas, puede provocar efectos adversos cardiovasculares y afectar la conducta alimentaria, la variedad de condiciones producidas por estas últimas son de mayor significancia, como las palpitaciones y la anorexia. Otros efectos adversos compartidos con fármacos que promueven el estado de alerta como el modafinilo y el armodafinilo, son los temblores, la irritabilidad, el sudor y cefaleas y característicos de las anfetaminas, el insomnio, alteraciones en el estado de ánimo e hiperactividad.

En el tratamiento de la narcolepsia y la cataplexia existen fármacos que modulan la actividad de las neuronas noradrenérgicas en el LC, como el SXB (sal sódica de gamma hidroxibutirato [GHB]) y el pitolisant. En particular, el SXB corrige la alteración en el funcionamiento de estas neuronas provocado por el déficit en el neurotransmisor Hcrt, de manera que administrado en dos dosis nocturnas de 3 mg a 4.5 mg, inhibe las sinapsis noradrenérgica durante el descanso nocturno, lo que provoca un aumento en la activación diurna, que robustece el estado de vigilia. Al igual que el pitolisant, el SXB disminuye la SDE y los estados de cataplexia y, asimismo, es eficaz en controlar las alucinaciones hipnagógicas y la parálisis del sueño. Los efectos adversos de mayor incidencia luego de la administración de SXB no son significativos y se restringen a nasofaringitis y cefalea, a diferencia de los provocados por el uso del pitolisant, el cual registra una mayor diversidad de condiciones y síntomas como ansiedad, cefalea, mareos, insomnio, nausea, diarrea y dolor o molestia abdominal. Cabe destacar que el pitolisant provoca la despolarización de las neuronas noradrenérgicas del LC, mediante la inducción de la secreción de histamina en el cerebro, luego de ser administrado en 1 dosis diaria de 4.5 mg a 36 mg.

Los antidepresivos como los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son eficaces en disminuir la cataplexia (venlafaxina [IRSN], citalopram y escitalopram [ISRS]). Los efectos adversos frecuentes con los IRSN son aumento en la presión arterial y la frecuencia cardiaca y sudoración, y con los ISRS, los trastornos del movimiento, nerviosismo y alteraciones en la función sexual y gastrointestinal.

Conclusión

Los fármacos que aumentan el estado de vigilia, mediante la disminución de la SDE (modafinilo, armodafinilo, metilfenidato y anfetaminas, pitolisant, SXB y venlafaxina [IRSN]) contrarrestan la cataplexia (citalopram y escitalopram [ISRS], venlafaxina, SXB) y son utilizados en el control de la narcolepsia. En este sentido, su efecto terapéutico consiste en normalizar el funcionamiento del circuito que involucra al LC, amígdala y DR, cuya disfunción deriva de la disminución o el déficit del neurotransmisor Hcrt, mediante la inducción de una mayor activación neuronal o liberación de las monoaminas (NA, 5-HT e histamina) y de GABA.

Ref : NEURO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Neurología