Metaanálisis: Hemoglobina Glucosilada y Enfermedad Cardiovascular en la Diabetes Mellitus

• AUTOR : Selvin E, Marinopoulos S, Berkenblit G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Meta-Analysis: Glycosylated Hemoglobin and Cardiovascular Disease in Diabetes Mellitus
• CITA : Annals of Internal Medicine 141(6):421-431, Sep 2004
• MICRO : La hiperglucemia crónica se asoció con un riesgo incrementado de enfermedad cardiovascular en personas con diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2.

Introducción

Los pacientes con diabetes mellitus (DBT) tienen un riesgo mayor de enfermedad cardiovascular (ECV). Al respecto, el riesgo de muerte por ECV en los individuos diabéticos es dos veces mayor en comparación con las personas sin DBT. La DBT se considera un factor de riesgo independiente de ECV. Las pruebas disponibles asocian a la hiperglucemia crónica con las complicaciones microvasculares de la DBT tales como retinopatía, neuropatía y nefropatía. Los ensayos clínicos aleatorizados demostraron que la mejoría en el control glucémico reduce sustancialmente la incidencia de patología microvascular en los pacientes diabéticos. Sin embargo, la influencia del control glucémico sobre las complicaciones macrovasculares tales como enfermedad coronaria (EC), accidente cerebrovascular (ACV) y enfermedad arterial periférica es menos clara. La hemoglobina glucosilada (HbA1C) refleja el control glucémico a largo plazo y representa una medida más exacta y estable que los niveles de glucemia en ayunas. Los autores realizaron una reseña sistemática para caracterizar la relación de riesgo entre el control glucémico a largo plazo (medido por la HbA1C) y la ECV (enfermedad arterial periférica, EC y patología cerebrovascular) en personas con DBT tipo 1 y tipo 2.

Métodos

Se revisaron en forma sistemática los estudios prospectivos de cohorte sobre HbA1C y ECV en personas con DBT. La búsqueda de los artículos relevantes publicados en idioma inglés entre 1966 y julio de 2003 se llevó a cabo mediante la base de datos Medline. Además, se analizaron las referencias bibliográficas. Dos investigadores en forma independiente revisaron los artículos y extrajeron los datos mediante formularios estandarizados. Las discrepancias se resolvieron consensuadamente. Los datos extraídos fueron: edad, porcentaje de hombres y mujeres entre los participantes del estudio, tamaño de la muestra, criterios de valoración, duración del seguimiento, método de medición de la HbA1C, resultados principales, metodología estadística, número de individuos incluidos en el análisis final y variables incluidas en los modelos ajustados. Para cada estudio prospectivo que cumplió los criterios de inclusión, se extrajeron o derivaron las estimaciones de riesgo (cociente de posibilidades [odds ratio, OR] riesgo relativo [RR]) con los intervalos de confianza del 95% (IC) para la asociación entre riesgo cardiovascular (basado en la aparición de eventos durante el seguimiento) y los valores medios basales o actualizados de HbA1C. También se extrajeron o derivaron los errores estándar de las estimaciones. Los criterios de valoración de ECV definidos a priori fueron: EC mortal y no mortal (infarto de miocardio, angina de pecho, enfermedad cardíaca isquémica), patología cerebrovascular (ACV mortal y no mortal), enfermedad arterial periférica (enfermedad arterial periférica de miembros inferiores, amputación y claudicación) y un grupo combinado que incluyó EC y ACV sin enfermedad arterial periférica.

En cuanto a la metodología estadística, se realizó un metaanálisis separado para cada criterio de valoración cardiovascular y para las muestras de personas con DBT tipo 1 y tipo 2. La comparación metaanalítica se basó en la estimación del RR sumario ajustado para cada cohorte estudiada a partir de un modelo multivariado. El RR estimado se convirtió para reflejar el incremento en 1 unidad en el porcentaje de HbA1C. Debido a la sustancial heterogeneidad cualitativa y cuantitativa entre los estudios, se utilizó un modelo de efectos aleatorios para agrupar las estimaciones de riesgo. Se evaluó el sesgo de publicación mediante las pruebas de Begg y Egger y los gráficos en forma de embudo. Los análisis de sensibilidad evaluaron la influencia relativa de cada estudio en cada subgrupo de análisis.

Resultados

La búsqueda bibliográfica identificó 694 artículos publicados, de los cuales se revisaron 69 y de éstos se incluyeron en esta reseña 13. Tres estudios comprendieron personas con DBT tipo 1 (n = 1 688) y los otros 10, sujetos con DBT tipo 2 (n = 7 435). Los ensayos fueron geográficamente heterogéneos; las muestras estudiadas provinieron de EE.UU., Reino Unido, Italia, Nueva Zelanda, Suecia, Alemania, Finlandia y Dinamarca. El tamaño de la muestra osciló de menos de 100 participantes a más de 5 000. El método de medición de la HbA1C varió entre los estudios; la mayoría utilizó cromatografía líquida de alta resolución. La mayoría de los ensayos usaron definiciones estándar tales como los criterios de la OMS (Organización Mundial de la Salud) o los códigos de la Clasificación Internacional de Enfermedades, 9ª revisión, para definir los criterios de valoración de ECV. La extensión del ajuste para los potenciales factores de confusión en la relación entre ECV y los niveles de HbA1C varió considerablemente entre los estudios. Aproximadamente la mitad utilizó métodos de selección automatizados para determinar las covariables en los modelos multivariados, mientras que sólo 3 ensayos realizaron el ajuste simultáneo para factores de riesgo conocidos de ECV tales como edad, sexo, perfil lipídico, presión arterial y hábito de fumar.

El RR conjunto de los 3 estudios sobre HbA1C y EC en personas con DBT tipo 1 fue de 1.15 (IC 0.92-1.43) por cada incremento en 1 punto en el porcentaje de HbA1C; mientras que para los 2 ensayos sobre HbA1C y enfermedad arterial periférica, el RR sumario fue de 1.32 (IC 1.19-1.45). Ningún estudio estimó el riesgo para ACV por nivel de HbA1C en los pacientes con DBT tipo 1.

El RR conjunto para ECV total en personas con DBT tipo 2 (según 10 estudios independientes sobre EC sola, ACV solo y ACV más EC) fue de 1.18 (IC 1.10-1.26) por cada punto de incremento en el porcentaje de HbA1C. El RR sumario de los 5 ensayos independientes que analizaron el nivel de HbA1C y el riesgo de EC fue de 1.13 (IC 1.06-1.20) por cada punto de incremento en el porcentaje de HbA1C. El RR global de EC mortal (combinación de 5 ensayos) fue de 1.16 (IC 1.07-1.26); mientras que los RR sumarios de ACV (3 estudios) y de enfermedad arterial periférica (3 ensayos) fueron de 1.17 (IC 1.09-1.25) y 1.28 (IC 1.18-1.39) por cada punto de incremento en el porcentaje de HbA1C.

Los análisis de sensibilidad indicaron que todos los estudios incluidos en las estimaciones globales de riesgo parecieron contribuir en forma similar (ningún ensayo tuvo una influencia sustancial). Se observaron algunos indicios de sesgo de publicación en estos estudios de cohorte. En los ensayos más grandes y más precisos hubo una tendencia hacia la presencia de estimaciones de RR más pequeñas. Tanto las pruebas de Begg como de Egger fueron significativas (p < 0.05) para el mayor subgrupo de análisis (EC más ACV). Sin embargo, el pequeño número de estudios independientes impidió extraer conclusiones definitivas sobre el sesgo de publicación. También se observó una heterogeneidad significativa en los estudios de ECV en personas con DBT tipo 2, aunque el número escaso de ensayos limitó la identificación de las posibles fuentes de la heterogeneidad.

Discusión

Comentan los autores que los datos del metaanálisis avalan la existencia de un incremento moderado en el riesgo cardiovascular con los niveles crecientes de HbA1c en personas con DBT. Esta asociación parece ser similar en los pacientes con DBT tipo 1 y DBT tipo 2 y se encontró en diversas poblaciones. La magnitud del efecto para ECV total, EC mortal y no mortal y ACV fue similar. Se propusieron diversos mecanismos biológicos plausibles para explicar la posible relación directa entre los niveles crónicamente elevados de glucemia y la EC. La glucosa puede reaccionar con diferentes proteínas y producir alteraciones estructurales con el deterioro subsiguiente en la función proteica y tisular. Tales alteraciones como la formación de productos finales de la glucosilación avanzada pueden contribuir a las complicaciones a largo plazo de la DBT, así como a la disfunción endotelial, los cambios en la distensibilidad arterial, la formación de placas ateromatosas y aterosclerosis. Los procesos fisiopatológicos por los cuales la hiperglucemia contribuye a la ECV son probablemente graduales y acumulativos, durante décadas de exposición a los niveles de glucemia crónicamente elevados. Esta posibilidad sugiere que la mayoría de los estudios, inclusive los ensayos clínicos, pueden tener un período de seguimiento insuficiente para detectar un incremento moderado en el riesgo. Entre las limitaciones del metaanálisis señalan: la posibilidad de sesgo de publicación, el pequeño número de estudios y la heterogeneidad de los resultados de los ensayos.

En conclusión, los datos de este metaanálisis sugieren que la hiperglucemia se asocia con un riesgo incrementado de ECV en personas con DBT. Debido a que la ECV es la causa más común de muerte en los pacientes con dicha enfermedad, es necesaria la realización de más estudios para dilucidar el efecto independiente de la HbA1C en la predicción de ECV en este grupo de individuos. Además, es probable que la mejoría en el control glucémico pueda disminuir el riesgo de ECV, aunque se requiere confirmación mediante ensayos clínicos más amplios.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica