Metaanálisis sobre la Eficacia a Largo Plazo de las Drogas contra la Obesidad para Reducir el Peso y Mejorar la Salud

• AUTOR: Rucker D, Padwal R, Lau DC y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Long Term Pharmacotherapy for Obesity and Overweight: Updated Meta-Analysis
• CITA: BMJ 335(7629)Nov 2007
• MICRO: Orlistat, sibutramina y rimonabant reducen el peso en forma moderada y tienen diferentes efectos sobre el perfil de riesgo cardiovascular, además de distinto perfil de efectos adversos.

Introducción

La obesidad y el sobrepeso son condiciones altamente prevalentes asociadas con mortalidad prematura, morbilidad crónica y aumento del empleo de recursos de salud. Las normas recientes recomiendan como tratamiento inicial para ambos trastornos la modificación del estilo de vida y sugieren considerar el empleo de medicación en pacientes con índice de masa corporal (IMC) ≥ 30 kg/m² o entre 27 y 29.9 kg/m², con obesidad asociada con complicaciones clínicas. Las drogas aprobadas para el tratamiento prolongado de la obesidad (≥ 1 año) incluyen orlistat (inhibidor de las lipasas intestinales), sibutramina (inhibidor central de la recaptación de monoaminas) y rimonabant (antagonista de los receptores endocannabinoides).

La pérdida de peso lograda con las intervenciones sobre el estilo de vida es modesta y se ve limitada por la alta tasa de recidiva y demora compensatoria del metabolismo. Por ello, el empleo de medicación podría aumentar. Además, en la medida en que la prevalencia e incidencia de la obesidad aumenten y surjan nuevas alternativas terapéuticas, el empleo de estas drogas se incrementará aún más.

Los autores realizaron una revisión sistemática actualizada y un metaanálisis para cuantificar la eficacia y los efectos adversos asociados con el empleo prolongado de drogas para el tratamiento de la obesidad.

Métodos

Se realizó una búsqueda electrónica entre diciembre de 2002 y 2006 de estudios controlados con placebo de al menos 1 año de duración que evaluaran los efectos de las drogas contra la obesidad sobre el peso, los factores de riesgo cardiovascular (CV), la morbilidad y mortalidad CV y la mortalidad total. Un análisis de subgrupo examinó la pérdida de peso y el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 (DBT2). Los estudios debían ser aleatorizados, a doble ciego, en adultos (≥ 18 años) con sobrepeso u obesidad, que emplearan análisis con intención de tratar, sin restricción de idioma.

Resultados

Los autores identificaron 27 estudios potencialmente relevantes y 5 estudios de orlistat, 5 de sibutramina y 4 de rimonabant cumplieron los criterios finales de inclusión; éstos fueron agregados a los 11 estudios de orlistat y 5 de sibutramina previamente identificados. En la revisión final se incluyeron 30 estudios aleatorizados, controlados y a doble ciego; 16 de orlistat (10 631 participantes), 10 de sibutramina (2 623 participantes) y 4 de rimonabant (6 635 participantes).

Nueve estudios con orlistat limitaron la inclusión a poblaciones de mayor riesgo: 4 incluyeron pacientes con DBT2 y 5, pacientes obesos con al menos 1 factor de riesgo CV (hipertensión [HT], dislipidemia [DLP], DBT o intolerancia a la glucosa [IG]). En el estudio de mayor envergadura, que empleó orlistat (XENDOS), el 21% de los pacientes presentó IG. Dos estudios con sibutramina limitaron la inclusión a pacientes con HT con presión arterial controlada y 3 abarcaron pacientes con DBT2. Un estudio con rimonabant incluyó pacientes con DLP (RIO-Lipids) y 1 incluyó pacientes con DBT (RIO-Diabetes), mientras que los otros 2 se conformaron con sujetos con DLP o HT.

Veintisiete estudios se habían realizado para evaluar la pérdida de peso (16 con orlistat, 7 con sibutramina y 4 con rimonabant) y el tratamiento con drogas se había utilizado junto con dieta para perder peso entre 1 y 4 años. De éstos, 1 estudio con rimonabant y 4 con orlistat también incluyeron un segundo año de mantenimiento del peso. En los 3 ensayos restantes efectuados con sibutramina, la aleatorización se realizó luego de una fase de inducción de 1 a 6 meses con disminución del aporte energético. Las intervenciones concomitantes en la mayoría de los estudios de pérdida de peso fueron una dieta reducida en grasas y energía y estímulo para la realización de ejercicio.

En general, los estudios incluidos seleccionaron pacientes con escasas comorbilidades. Los sujetos presentaban perfiles demográficos similares en los estudios de las 3 drogas: aproximadamente dos tercios a tres cuartos de los participantes eran mujeres, 90% era de raza blanca, la media de edad era de 45 a 50 años, el peso promedio de 100 kg y el IMC medio, de 35 a 36 (obesidad grado 2). En la mayoría de los estudios, los criterios de exclusión abarcaron obesidad de origen endocrino, HT no controlada, tratamiento con drogas que afectaran el peso, embarazo o lactancia, enfermedad psiquiátrica o clínica relevante, cirugía bariátrica previa y pérdida de peso considerable antes del estudio.

La principal limitación metodológica de los estudios fue la alta tasa de abandono, con un promedio de 30% para los estudios con orlistat y 40% para los de sibutramina y rimonabant. Las causas más frecuentes de interrupción prematura fueron negación a realizar el tratamiento, pérdida de seguimiento y efectos adversos.

El orlistat redujo 2.9 kg de peso (15 estudios) o 2.9% (13 estudios) más que placebo y aumentó el porcentaje de participantes que lograron una pérdida de peso de 5% a 10% en 21% (54% frente a 33%; 18% a 24%, 14 estudios) y 12% (26% frente a 14%; 9% a 14%; 13 estudios), respectivamente. La pérdida de peso restada a placebo fue 2.6% (2.1% a 3.2%; 5 estudios) o 2.3 kg (1.6 kg a 3 kg; 4 estudios) en pacientes con DBT tratados con orlistat. En los 4 estudios con un segundo año de mantenimiento del peso, tanto las ramas de orlistat como de placebo mostraron similar cantidad de reaumento de peso, aunque se conservó el diferencial de peso observado luego de la fase de pérdida de peso.

Respecto de los criterios de valoración secundarios, orlistat redujo la incidencia de DBT2 de 9% a 6.2% en un estudio de 4 años. Este beneficio se observó principalmente en pacientes con IG inicial. En comparación con placebo, orlistat también redujo en forma significativa la circunferencia de la cintura (CC), el IMC, la presión sistólica y diastólica, la glucemia en ayunas (GA) y la hemoglobina glicosilada (HbA_1c) en pacientes con DBT, y el colesterol total, el colesterol asociado con lipoproteínas de baja y alta densidad (HDLc [high-density lipoprotein cholesterol]). La GA disminuyó significativamente en 4 de 6 estudios que no incluyeron exclusivamente pacientes con DBT2. No se observó diferencia sustancial entre orlistat y placebo respecto de la concentración de triglicéridos (TG) o la modificación del puntaje de riesgo CV de Framingham.

Los pacientes tratados con orlistat tuvieron mayor probabilidad de presentar eventos adversos gastrointestinales (GI) y abandonar el tratamiento por esta causa. Estos efectos GI comprendieron heces aceitosas y urgencia fecal, con tasas de frecuencia de 15% a 30% en la mayoría de los estudios. Ningún estudio informó deficiencias de vitaminas clínicamente relevantes, pero se aconsejó a los pacientes la ingesta diaria de vitaminas y minerales. Los pacientes tratados con sibutramina perdieron 4.2 kg (3.6 a 4.7 kg, 8 estudios) o 4.3% (3.7% a 5%, 10 estudios) más que los que recibieron placebo. El tratamiento con sibutramina aumentó el porcentaje de 5% y 10% de sujetos que respondieron en 32% (55% frente a 27%; 27% a 37%, 7 estudios) y 18% (28% frente a 10%; 11% a 25%, 7 estudios), respectivamente. La pérdida de peso restada a placebo en pacientes con DBT fue 5% o 4.9 kg. El 10% a 30% de los pacientes adicionales logró un mantenimiento eficaz del peso (mantenimiento de 80% a 100% de la pérdida de peso inicial) con sibutramina frente a placebo.

Respecto de los criterios de valoración secundarios, el tratamiento con sibutramina redujo significativamente el IMC, la CC y los TG y aumentó el HDLc.

En comparación con placebo, la sibutramina aumentó la presión sistólica 1.7 mm Hg, la presión diastólica 2.4 mm Hg y la frecuencia de pulso 4.5 latidos/minuto. Los pacientes tratados con este agente presentaron mayor frecuencia de insomnio, náuseas, boca seca y constipación, con tasas de 7-20%.

Los pacientes tratados con rimonabant perdieron 4.7 kg más que aquellos que recibieron placebo. El promedio de reducción de peso fue 3.9 kg en el estudio RIO-Diabetes. El tratamiento con rimonabant aumentó significativamente el porcentaje de pacientes que respondieron de 5% y 10%, restado a placebo en 33% y 19%, respectivamente. En el estudio RIO-North America, los pacientes tratados con rimonabant mantuvieron el diferencial de peso observado en la fase de pérdida de peso del estudio. En comparación con placebo, el rimonabant redujo significativamente la CC, la presión sistólica y diastólica y el nivel de TG, en tanto que aumentó el HDLc. En el estudio RIO-Diabetes, rimonabant redujo significativamente la GA y la HbA_1c. El efecto adverso más preocupante fue el aumento de la incidencia de trastornos psiquiátricos (depresión, ansiedad, irritabilidad, agresión) que aparecieron en 6% de los pacientes tratados con rimonabant y fueron 3% más probables con la droga que con placebo.

Discusión

El presente metaanálisis de estudios aleatorizados y controlados de 1 a 4 años con orlistat, sibutramina y rimonabant mostró que cada droga resulta en la reducción del peso promedio restada a placebo de menos de 5 kg. No se encontraron datos de los efectos de estos agentes sobre la mortalidad o la morbilidad CV. Los estudios de mantenimiento informaron similar cantidad de reaumento de peso en los grupos de tratamiento y placebo, de manera que el diferencial de peso original entre los grupos se mantuvo. Se verificaron diferentes efectos en criterios de valoración secundarios y en el perfil de efectos adversos.

Tanto orlistat como rimonabant mejoraron las variables glucémicas en pacientes con DBT, no así la sibutramina. Según los investigadores, con sibutramina deben evaluarse la presión arterial y la frecuencia cardíaca, mientras que con rimonabant deben tomarse en cuenta los trastornos psiquiátricos.

Especialidad: Bibliografía