Laboratorios Bagó > Bibliografías > Metabolismo del Colesterol y sus Consecuencias en las Intervenciones Terapéuticas en Pacientes con Hipercolesterolemia

Introducción

Las enfermedades cardiovasculares son las principales causas de mortalidad en adultos maduros y ancianos en Europa y los EE.UU. La enfermedad coronaria (EC) es el motivo más común de enfermedad cardiovascular. La aterosclerosis es considerada la causa más frecuente de EC; la evidencia indica que los niveles de colesterol elevados están asociados con aterosclerosis y mayor riesgo de EC. La reducción del colesterol disminuye la morbilidad y la mortalidad. Los estudios de prevención primaria y secundaria demostraron reducciones importantes de eventos coronarios, mortalidad total y mortalidad por EC como consecuencia de la disminución a largo plazo de los niveles séricos de colesterol y del colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) mediante el empleo de estatinas.

Otros estudios han revelado que en algunos pacientes la reducción del colesterol retrasa la progresión de las lesiones ateroscleróticas y favorece la regresión en algunos de ellos. Las principales sociedades europeas de medicina cardiovascular recomiendan modificaciones en el estilo de vida como terapia primaria para la reducción del riesgo de la EC. Puede agregarse el tratamiento farmacológico para alcanzar niveles de colesterol menores de 190 mg/dl y de LDLc inferiores a 115 mg/dl. Las pautas del US National Cholesterol Education Program consideran óptimos los niveles de LDLc menores de 100 mg/dl. Sin embargo, a pesar de la disponibilidad de hipolipemiantes eficaces, la mayoría de las personas no alcanza los valores de LDLc deseados. El fracaso de la terapia actual se debe, al menos en parte, a que la mayoría de los pacientes tratados recibe monoterapia que influye sólo sobre uno de los mecanismos que mantienen el equilibrio del colesterol. En la presente reseña el autor analiza los mecanismos involucrados en la homeostasis del colesterol y sus consecuencias en el tratamiento del paciente con hipercolesterolemia.

Homeostasis del colesterol

La homeostasis del colesterol se logra mediante el equilibrio entre la ingesta de colesterol, absorción/excreción y síntesis. Todos estos procesos están estrechamente vinculados y la modificación de uno de ellos afecta a los demás. El hígado, principal órgano encargado del mantenimiento de la homeostasis del colesterol, produce la síntesis del 15% del colesterol de novo; el resto la producen órganos extrahepáticos. La síntesis de colesterol en el hígado está mediada por una serie de reacciones. La enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa controla la tasa de síntesis al regular la conversión de HMG-CoA a mevalonato, precursor del colesterol. El colesterol de síntesis reciente es liberado a la circulación como lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) que pueden ser eliminadas de la circulación por receptores LDL hepáticos. Además, el componente triglicérido (TG) de las VLDL es hidrolizado por la lipoproteína lipasa (LPL) dejando partículas conocidas como lipoproteínas de densidad intermedia (IDL [intermediate density lipoproteins]). Las IDL son captadas por receptores que extraen los remanentes o por receptores LDL hepáticos o convertidas por la lipasa hepática en LDL. Las LDL luego son captadas por receptores LDL hepáticos o extrahepáticos.

Estudios recientes han demostrado que una familia de factores de transcripción denominados proteínas enlazantes del regulador del esterol (SREBP [sterol regulatory element-binding proteins]) desempeña un papel clave en la regulación de la síntesis del colesterol en el hígado. Estos factores de transcripción activan la expresión de más de 30 genes involucrados en la síntesis y captación de colesterol, ácidos grasos, TG y fosfolípidos. Tres SREBP en las células hepáticas regulan la producción de lípidos para su exportación al plasma como lipoproteínas y hacia la bilis como micelas. La activación de las SREBP estimula la expresión del receptor LDL y la síntesis de lípidos, y su efecto neto en los niveles plasmáticos de colesterol depende del equilibrio entre estas 2 acciones.

Dos factores de transcripción recientemente descubiertos, los receptores hepáticos X LXRa y LXRh, alteran la expresión de varios genes involucrados en la homeostasis del colesterol. En el hígado, los LXR disminuyen la síntesis de colesterol mediante sus efectos en la expresión de SREBP-2 y otros genes colesterogénicos. En el intestino, los LXR desempeñarían un papel importante en el control de la absorción del colesterol de la dieta mediante el aumento de la expresión de miembros de la familia de transportadores ABC (ATP [adenosine triphosphate] binding cassette). La activación de LXR también estimula la producción de LPL. Por último, los LXR podrían facilitar la eliminación del colesterol mediante el aumento de la expresión de la proteína con capacidad para fijar ácidos biliares (I-BABP [ileal bile-acid-binding protein]). Este transportador media el movimiento de los ácidos biliares desde los enterocitos hacia la luz ileal. El efecto neto de la activación de LXR comprende la protección ante la sobrecarga de colesterol tisular.

El intestino delgado desempeña un papel importante en el mantenimiento del equilibrio del colesterol mediante el control de la absorción y excreción del colesterol de la dieta y biliar. Aproximadamente las tres cuartas partes del colesterol absorbido en el intestino delgado provienen de fuentes biliares y cerca de un tercio de la dieta. La mitad del colesterol intestinal y la mayoría de los ácidos biliares intestinales son absorbidos. Durante la digestión de los alimentos, se segregan ácidos biliares por el hígado y la vesícula biliar hacia el intestino. Los ácidos biliares ayudan a emulsionar el colesterol y los lípidos de la dieta facilitando su absorción. La emulsificación produce la formación de micelas de lípidos que son transportadas a los enterocitos yeyunales, donde se absorbe el colesterol. En el borde en cepillo de los enterocitos, el colesterol es transferido de las micelas hacia los enterocitos mediante procesos activos/pasivos mediados por el receptor de clase B tipo I (SR-BI [scavenger receptor of class B type I]). Este receptor media la captación celular del colesterol de partículas de lipoproteínas de alta densidad (HDL) que se expresa en el hígado y en tejidos esteroidogénicos. Una vez dentro de los enterocitos, el colesterol puede ser transportado hacia la luz intestinal mediante transportadores ABC, mientras que el resto es esterificado por la CoA-colesterol aciltransferasa (ACAT [acyl-CoA-cholesterol acyltransferase]) formando quilomicrones. Estos últimos son secretados hacia los linfáticos intestinales e ingresan al componente venoso del sistema circulatorio.

Después de la secreción de quilomicrones hacia el quilo, el tamaño de las partículas de quilomicrones disminuye mediante la hidrólisis de los TG por la LPL, con producción de restos de quilomicrones que son eliminados mediante la unión a unos receptores localizados en el hígado. El colesterol que llega al hígado proveniente del intestino delgado se mezcla con el que está presente y es utilizado para formar ácidos biliares, excretado hacia la bilis o incorporado a VLDL. El hígado elimina el 50% del colesterol mediante la formación de ácidos biliares. El colesterol es transportado en la sangre como lipoproteínas. Los receptores hepáticos captan lipoproteínas y eliminan el exceso de colesterol de la sangre. El hígado elimina el colesterol mediante la conversión en ácidos biliares, el transporte del exceso de colesterol hacia el intestino para su excreción fecal y la conversión de VLDL a LDLc y TG como fuentes de energía para los tejidos extrahepáticos. El equilibrio del colesterol está regulado por mecanismos de retroalimentación que vinculan su síntesis y absorción. La inhibición de la absorción del colesterol aumenta la actividad de la HMG-CoA reductasa y la síntesis del colesterol en el hígado y otros tejidos.

El aumento del colesterol de la dieta inhibe a esta enzima y reduce la síntesis de colesterol hepático. La reducción en la síntesis de colesterol eleva su absorción. El bloqueo de la actividad de la HMG-CoA con estatinas incrementa la absorción intestinal de colesterol. La estrecha relación entre la absorción y síntesis de colesterol en el mantenimiento de la homeostasis del colesterol influye en la terapia hipolipemiante.

Importancia clínica de la homeostasis del colesterol

La consecuencia más importante del estrecho vinculo entre la absorción y síntesis del colesterol en el mantenimiento de la homeostasis radica en que el tratamiento con un agente que afecta a sólo uno de los 2 procesos tendrá límites distintos en sus efectos en los niveles de colesterol. Las estatinas bloquean la síntesis de colesterol y son los hipolipemiantes más eficaces actualmente disponibles. Sin embargo, la mayoría de los pacientes tratados con estatinas, en particular quienes requieren las mayores reducciones del LDLc, no alcanzan los objetivos terapéuticos. La limitación de la monoterapia en sujetos con hipercolesterolemia es respaldada por informes sobre su escasa eficacia para evitar las recurrencias de eventos coronarios en pacientes con EC y niveles de síntesis de colesterol relativamente bajos.

Conclusión

Según lo expuesto, debe quedar claro que la interferencia sólo en los aspectos de la absorción o la síntesis del colesterol producirá respuestas compensatorias que pueden limitar los efectos de la terapia. La mayor comprensión de la homeostasis del colesterol, particularmente la estrecha relación entre la síntesis y la absorción de éste, permitirá el diseño de regímenes terapéuticos integrados que utilicen varios agentes con acciones complementarias que ataquen diversos mecanismos para disminuir el colesterol y el riesgo de enfermedad coronaria.