Metanálisis de la Actividad a Nivel Cognitivo de los Antipsicóticos de Segunda Generación

• AUTOR : Fumagalli F, Frasca A, Racagni G, Riva M
• TITULO ORIGINAL: Cognitive Effects of Second-Generation Antipsychotics. Current Insights into Neurochemical Mechanisms
• CITA : CNS Drugs 23(7):603-614, 2009
• MICRO : Aunque los trastornos cognitivos de la esquizofrenia mejoran con el tratamiento con antipsicóticos de segunda generación, numerosas investigaciones preclínicas demostraron que estos fármacos modifican estas alteraciones mediante modulaciones de la neurotransmisión y la neuroplasticidad.

Introducción

Los síntomas de la esquizofrenia se clasifican en tres grupos: positivos (que incluyen alucinaciones, ideación delirante y desorganización del pensamiento), negativos (apatía, falta de afecto, anhedonia y aislamiento social) y síntomas de la esfera cognitiva (déficit en el aprendizaje, la memoria y la atención). El estudio de estos últimos ha cobrado importancia en los últimos años, ya que actualmente son considerados cruciales en la esquizofrenia. En pacientes con esta enfermedad se han observado alteraciones en diversas funciones neurocognitivas, como las funciones ejecutivas (la habilidad para establecer metas y llevarlas a cabo), la fluencia verbal, los procesamientos motores y perceptivos y la memoria visuoespacial.

Por su parte, los antipsicóticos se clasifican en dos grandes grupos: de primera generación (haloperidol y clorpromazina) y de segunda generación (clozapina, quetiapina, olanzapina, risperidona y aripiprazol). Si bien estos dos grupos son eficaces sobre los síntomas positivos, los antipsicóticos de primera generación (APG) provocan efectos adversos graves, como hiperprolactinemia y síntomas extrapiramidales, debido al fuerte bloqueo de los receptores dopaminérgicos D₂. Por su menor afinidad por estos receptores y su interacción con otros sistemas neurotransmisores, como el de la serotonina, los antipsicóticos de segunda generación (ASG) provocan menor incidencia de efectos adversos (con algunas excepciones como la risperidona).

Mecanismos moleculares de los ASG en el tratamiento de los déficits cognitivos

En estudios preclínicos se ha comprobado el potencial de los ASG para el tratamiento de los déficits cognitivos: a diferencia de los APG, tanto la clozapina como la olanzapina, la quetiapina y la ziprasidona son capaces de revertir el fracaso en el aprendizaje en ratas inducidas por fenciclidina, metanfetamina o la administración neonatal de quinpirol. Además, la clozapina mejora el déficit de la memoria de trabajo espacial en ratas en las que se provocó una lesión a nivel del hipocampo.

Los ASG parecen mejorar las funciones cognitivas de dos maneras: en primera instancia, intervienen a nivel de la transmisión sináptica y actúan como estimulantes de la plasticidad neuronal mediante diversos mecanismos y vías de conducción que llevan a cambios estructurales y morfológicos.

Acciones a nivel sináptico

Neurotransmisión dopaminérgica. La vía mesolímbico-cortical dopaminérgica se considera central y, por lo tanto, clínicamente relevante, en las alteraciones cognitivas de la esquizofrenia. Se ha demostrado que la dopamina modula las funciones cognitivas principalmente a nivel de la corteza prefrontal (CPF). Los antipsicóticos, al bloquear a los receptores subcorticales D₂, modulan las funciones dopaminérgicas a nivel cortical. Se ha observado, además, que los pacientes con un polimorfismo funcional del gen que codifica la catecolamina-O-metiltransferasa (la enzima que interviene en la inactivación de las catecolaminas) tienen mejor respuesta a nivel cognitivo con la administración de clozapina.

Los experimentos con microdiálisis demostraron que los ASG aumentan la liberación de dopamina a nivel de la CPF y del hipocampo, mientras que con los APG esto no es posible. La mayoría de estos estudios evaluó la administración de antipsicóticos a corto plazo y sólo uno demostró que la exposición a clozapina a largo plazo, al contrario del haloperidol, aumentó los valores de dopamina extracelular en la CPF.

Debido a que los receptores D₂ se hallan bloqueados, la dopamina liberada en la CPF debería estimular a los receptores D₁. Los estudios efectuados en primates demostraron que la memoria de trabajo depende de la función dopaminérgica prefrontal, mediada por receptores D₁. También se observó una curva de respuesta en forma de U invertida, de modo que los niveles bajos de estimulación D₁ resultaron en un mal funcionamiento de la memoria de trabajo, mientras que los niveles altos de estimulación D₁ (como sucede ante el estrés o ante la administración de altas dosis de agonistas D₁) generan un comportamiento poco flexible que lleva a que aumente el número de errores de perseverancia. Los receptores D₁ también están en interacción con los receptores NMDA (en la esquizofrenia, el funcionamiento de ambos receptores se halla disminuido a nivel prefrontal), vía oligomerización directa proteína-proteína.

Asimismo, los receptores D₄ intervienen en la regulación de los receptores NMDA de la CPF. Se ha demostrado que la estimulación D₄ provoca la internalización de los receptores NMDA: en monos tratados con fenciclidina por períodos prolongados se observó mejoría del déficit cognitivo luego de la administración de antagonistas D₄.

Dados los diferentes perfiles farmacodinámicos de los ASG, se supone que la neurotransmisión dopaminérgica varía por diferentes mecanismos. Según los autores, debe destacarse que el aumento de dopamina en la CPF es inversamente proporcional a la afinidad de los ASG por los receptores serotoninérgicos 5-HT_2A y dopaminérgicos D₂, y demuestran mayor afinidad por los 5-HT_2A que por los D₂. Sin embargo, el aumento de dopamina a nivel cortical estaría mediado por la interacción con otros receptores serotoninérgicos, como el 5-HT_1A. Se ha observado que la estimulación dopaminérgica provocada por la clozapina fue abolida por antagonistas de los receptores 5-HT_1A, en tanto que otros ASG como el aripiprazol, la ziprasidona o la quetiapina han demostrado alta afinidad por los receptores 5-HT_1A.

Neurotransmisión serotoninérgica. La mayoría de los ASG bloquean con mayor afinidad a los receptores 5-HT_2A que a los receptores D₂. Además de la ya mencionada asociación entre la neurotransmisión serotoninérgica y dopaminérgica a nivel prefrontal, se obtuvieron otros datos de interés. Hay información clínica que señala que los tratamientos prolongados con ASG con alta afinidad por los receptores 5-HT_2A (clozapina, olanzapina y risperidona) empeoran el funcionamiento social y el desempeño en pruebas de reconocimiento visual, y las capacidades atencionales y de planificación. En cambio, los fármacos con baja afinidad por los receptores 5-HT_2A (quetiapina, amisulprida) sí mejoran estas capacidades.

Además del papel de los receptores 5-HT_1A mencionado previamente, otros receptores serotoninérgicos influyen en las funciones cognitivas: el antagonismo de los receptores 5-HT₆ se relacionó con la mejora en el aprendizaje espacial de ratas; los agonistas 5-HT₄ serían útiles para el tratamiento de los fracasos cognitivos; el bloqueo de los receptores 5-HT_1D parece útil en el perfil farmacodinámico del aripiprazol.

Neurotransmisión noradrenérgica. Los estudios preclínicos y clínicos demostraron que la noradrenalina influye de manera directa en las funciones corticales. Los ratones con una mutación del adrenoreceptor alfa_2A presentaron disminución de la memoria de trabajo. Algunos ASG aumentan la liberación de noradrenalina mediante el bloqueo presináptico de los adrenoreceptores alfa₂. Este bloqueo, además, potencia la capacidad de los antagonistas D₂ (clonidina, guanfacina) para aumentar la liberación de dopamina a nivel prefrontal, lo que podría mejorar los fracasos cognitivos en pacientes con esquizofrenia. Sin embargo, los autores señalan que el papel de la noradrenalina a nivel prefrontal, como modulador de las funciones cognitivas, aún es discutible.

Neurotransmisión colinérgica. La acetilcolina es uno de los principales moduladores de las funciones cognitivas y está involucrada en la fisiopatología de la esquizofrenia. La disminución de los niveles de colina acetiltranferasa estaría relacionada con los trastornos cognitivos de la esquizofrenia y numerosos estudios han señalado una anomalía en los receptores nicotínicos y muscarínicos en la CPF en pacientes con esta enfermedad. Además, los anticolinérgicos administrados para aliviar los efectos adversos de los APG agravan los trastornos cognitivos. Por otra parte, el uso de colinomiméticos o inhibidores de la acetilcolinesterasa (tacrina, donepecilo) mejoran las funciones cognitivas en pacientes con trastorno esquizoide de la personalidad. Sólo un estudio no halló efectos beneficiosos con el uso de estos fármacos en pacientes con esquizofrenia.

Los ASG aumentan la liberación de acetilcolina en la CPF y el hipocampo mediante tres mecanismos: el bloqueo muscarínico de autorreceptores M₂ y la estimulación de receptores M₁/M₄, la estimulación de receptores 5-HT_1A, 5-HT₆ y D₁ y el antagonismo de adrenoreceptores alfa₁ y alfa₂.

Entre los receptores muscarínicos, los M₁ parecen un objetivo interesante para el tratamiento de los trastornos cognitivos en la esquizofrenia, ya que sus agonistas (sabcomelina) mejoran las funciones cognitivas en pacientes con trastornos psiquiátricos, mientras que los antagonistas las empeoran, tanto en pacientes con esquizofrenia como en animales. Los autores consideran que el aumento de la liberación de acetilcolina de los ASG induciría la activación M₁. Como excepción, el único ASG que actúa directamente sobre los receptores M₁ es la clozapina, mediante su metabolito N-desmetilclozapina.

Además, la modulación de los receptores nicotínicos, en particular el agonismo alfa₇, parece mejorar las funciones cognitivas tanto en estudios en animales como en seres humanos.

Neurotransmisión glutamatérgica. La fenciclidina, un antagonista NMDA, puede provocar déficits cognitivos similares a los de la esquizofrenia (retraimiento social, inhibición latente y excitación motriz) y, de hecho, el tratamiento con ASG mejoró estas alteraciones. Varios estudios han demostrado que los ASG clozapina, olanzapina, risperidona y quetiapina mejoran las respuestas mediadas por los receptores NMDA, si bien debido a su amplio perfil farmacodinámico estos efectos no pueden adjudicarse con seguridad a las vías glutamatérgicas.

Mecanismos de neuroplasticidad

El hecho de que la administración de antipsicóticos debe efectuarse a largo plazo para que se observen mejorías a nivel cognitivo, señala que su acción no sólo trasciende el nivel sináptico sino que, además, participarían en la modulación de los mecanismos de neuroplasticidad.

Modulación de las vías de señalización intracelulares. Los estudios post mortem en pacientes con esquizofrenia demostraron cambios de la proteína MAP quinasa en el tálamo y el cerebelo, así como en las vías de señalización Akt/Gsk3beta. Así, es válido asumir que los ASG, al influir sobre múltiples sistemas neurotransmisores, ejerzan acciones sobre los mecanismos homeostáticos neuronales. Sin embargo, no se ha comprobado que estas vías intracelulares modulen las funciones cognitivas.

Por su parte, los estudios preclínicos revelaron que los ASG actúan sobre la MAP quinasa y se ha señalado que tanto la clozapina como la olanzapina (pero no el haloperidol) activan el ERK1/2 en la CPF de la rata. Esta podría ser una de las vías por las que estos fármacos mejoran los procesos cognitivos. También se detectó que la clozapina a largo plazo disminuye la unión del adenosín monofosfato cíclico a unidades reguladoras y la actividad catalítica de la proteína fosfoquinasa A, en tanto que los estudios en ratas y monos con déficits a nivel prefrontal indicarían que también mejora las funciones cognitivas.

Modulación de los factores neurotróficos. Si bien se ha demostrado el papel de los factores neurotróficos en la patogénesis de la esquizofrenia, las investigaciones sobre la influencia de los ASG no han brindado resultados claros, dado que cada uno de estos fármacos tendría un perfil de acción diferente. Teniendo en cuenta la importante función de las neurotrofinas en la modulación de la plasticidad neuronal así como en los procesos de aprendizaje y memoria, los autores postulan que la combinación de diferentes ASG mejorarían las funciones cognitivas al actuar sobre distintas moléculas intracelulares.

Neurogénesis. Los hallazgos más recientes indican que la esquizofrenia aparece como resultado de la insuficiencia en la conexión de la red neuronal; además, parece que la neurogénesis se produce en el cerebro adulto a lo largo de toda la vida. Si bien se ha comprobado la presencia de neurogénesis en la zona subventricular y en el estrato granuloso del hipocampo, la información respecto de la aparición de nuevas neuronas en la CPF es discutible.

Se demostró que tanto el estrés como la administración de corticoides disminuyen la neurogénesis, en tanto que el tratamiento con psicofármacos, la estimula. Esto se ha verificado en la depresión: una menor neurogénesis en la circunvolución dentada que se revierte con el uso de antidepresivos. A partir de que se ha comprobado que los ASG funcionan como antidepresivos en modelos conductuales y se utilizan en el tratamiento de la depresión y el trastorno bipolar, se comenzó a explorar su capacidad de estimular la neurogénesis: los estudios preclínicos demostraron que la exposición a largo plazo de clozapina y olanzapina (a diferencia del haloperidol) aumenta la proliferación celular en el hipocampo y la CPF. Además, la quetiapina demostró ser capaz de revertir la supresión de la neurogénesis hipocampal provocada por el estrés. El potencial neurogenético de los ASG parece contribuir a la mejora del déficit cognitivo.

Conclusiones

Si bien clínicamente se han comprobado los efectos beneficiosos de los ASG sobre el deterioro cognitivo de la esquizofrenia, los autores destacan que estas observaciones provienen, en su mayoría, de metanálisis y estudios clínicos de corta duración, pasibles de crítica debido a fallas metodológicas o de su diseño (incorporación de pacientes con trastorno agudo y utilización de dosis insuficientes de APG, entre otros). Por ello, señalan que las mejorías en el terreno cognitivo con el uso de ASG son modestas y, de hecho, la mayoría de los pacientes con esquizofrenia no dejan de presentar trastornos cognitivos graves aun después de haber recibido tratamiento apropiado con ASG.

El estudio CATIE concluyó señalando que los APG y los ASG no difieren en cuanto a la capacidad de mejorar los trastornos cognitivos. Sin embargo, los autores destacan que se pueden hallar inconvenientes metodológicos en este estudio; por ejemplo, la elección del APG (bajas dosis de perfenazina, que tiene un perfil farmacodinámico similar a los ASG) o la inclusión de pacientes con comorbilidades.

A pesar de que hay abundante información sobre la acción neuroquímica y molecular de los ASG, no se halla la misma respuesta en el terreno de la clínica. Los investigadores postulan que parece existir una relación directa entre los trastornos cognitivos y las disfunciones sociales de la esquizofrenia, que no puede evaluarse en los modelos con animales empleados en la experimentación preclínica. Por lo tanto, asumen que la investigación en animales no proveerá respuestas en el futuro.

A la fecha no se ha aprobado fármaco alguno para el tratamiento de los síntomas cognitivos de la esquizofrenia y se debate si estos deberían tratarse en forma diferenciada del resto del trastorno. El consenso MATRICS presentó una lista, basada en información neurobiológica y molecular de moléculas potencialmente beneficiosas para guiar las investigaciones futuras, que incluye agonistas nicotínicos alfa₇ y alfa₂, agonistas D₁, agonistas glutamatérgicos AMPA y NMDA, inhibidores de la recaptación de glicina, agonistas M₁ y agonistas selectivos de GABA_A. Actualmente, se encuentra en fase II un estudio que evalúa el agonista parcial nicotínico alfa₇ DMXB-A. En fase I demostró la mejoría de los síntomas cognitivos de la esquizofrenia, aunque la información en esta fase indicaría que, en realidad, modifica los síntomas negativos de este trastorno.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría