Metilfenidato en Cápsulas de Liberación Prolongada en Niños y Adolescentes con Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad

• TITULO : Metilfenidato en Cápsulas de Liberación Prolongada en Niños y Adolescentes con Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad
• AUTOR : Wigal S, Nordbrock E, Greenhill L y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Efficacy of Methylphenidate Hydrochloride Extended-Release Capsules (Aptensio XR TM) in Children and Adolescents With Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: A Phase III, Randomized, Double-Blind Study
• CITA : CNS Drugs 29(4): 331-340, Abr 2015
• MICRO : La utilización de este nuevo preparado de metilfenidato se asocia con mejoras sintomáticas sustanciales, respecto del placebo, en los niños y adolescentes con trastorno por déficit de atención e hiperactividad. Este nuevo producto no se asocia con efectos adversos inesperados.

Introducción

Se estima que en los Estados Unidos, alrededor de seis millones de niños y adolescentes de 3 a 17 años padecen trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH). El metilfenidato es el fármaco más utilizado en estos pacientes. Los preparados de liberación prolongada (LP) liberan, de manera inmediata, un porcentaje variable del principio activo, del 20% al 50%, y se asocian con efectos de distinta duración, de modo que el profesional puede seleccionar el producto más adecuado para cada paciente. Debido a que el tratamiento debe ser individualizado, se siguen investigando nuevas fórmulas de metilfenidato.

El nuevo preparado de metilfenidato en cápsulas de LP que libera el 37% de la droga en forma inmediata (metilfenidato-MLR) se administra por vía oral una vez por día. Luego de la ingesta se observa un perfil bifásico de liberación: la primera concentración máxima (Cmáx) se logra en alrededor de dos horas, en tanto que el segundo pico tiene lugar aproximadamente a las siete horas. El metilfenidato-MLR se asocia con un mejor índice de fluctuación (menos variabilidad), en comparación con el preparado de metilfenidato de liberación inmediata, que se administra tres veces por día. En un estudio, los beneficios clínicos del metilfenidato-MRL, administrado en niños de 6 a 12 años, comenzaron a la hora y persistieron durante las 12 horas de evaluación. Sin embargo, para comprender mejor la posible aplicación de este nuevo preparado en el ámbito de la asistencia rutinaria, el perfil farmacocinético debe evaluarse en el contexto de la evolución clínica.

El objetivo del presente estudio fue determinar la eficacia del metilfenidato-MLR, respecto de placebo, mediante la ADHD Rating Scale, 4th Edition (ADHD-RS-IV) en pacientes de 6 a 18 años con TDAH. La seguridad del tratamiento fue un criterio secundario de análisis.

Pacientes y métodos

El estudio se llevó a cabo en 16 centros de los Estados Unidos, entre 2010 y 2011. Fueron incluidos niños y adolescentes de ambos sexos de 6 a 18 años con diagnóstico de TDAH de cualquier subtipo, con excepción del trastorno no especificado, según los criterios del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, Text Revision (DSM-IV-TR). El diagnóstico se confirmó con el Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children – Present and Lifetime Version (K-SADS-PL). Los pacientes debían presentar puntajes basales en la ADHD-RS-IV global y en las subescalas iguales o superiores a los del percentilo 90, respecto de la población general de niños, según edad y sexo. Fue requisito que los enfermos requirieran tratamiento farmacológico.

Todos los tratamientos (metilfenidato-MLR 10, 15, 20, 30, 40, 50 y 60 mg y placebo) se administraron una vez por día por vía oral, por la mañana. El estudio abarcó cuatro fases: la de rastreo, la fase a doble ciego, la fase abierta y el seguimiento para la valoración de la seguridad.

Durante la fase inicial (hasta el día -28) se realizaron las evaluaciones clínicas y psiquiátricas, se efectuó electrocardiograma y se tomaron muestras de sangre para los estudios bioquímicos. Los pacientes completaron la K-SADS-PL, la Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence (WASITM) y la Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS). Durante la fase a doble ciego, los pacientes recibieron metilfenidato-MLR en la dosis fija asignada (10, 15, 20 o 40 mg) o placebo durante una semana. Sin embargo, los enfermos con peso igual o inferior a los 25 kg no recibieron la dosis más alta. Los pacientes que completaron la fase a doble ciego pudieron optar por continuar en la fase abierta de la investigación, de optimización de la dosis. En esta fase se administró metilfenidato-MLR en dosis de 10 mg por día; cuando el profesional lo consideró oportuno se utilizaron dosis iniciales más altas. Los pacientes fueron controlados periódicamente hasta el final de la semana 12. Durante esta fase, la dosis se ajustó según la respuesta clínica en la ADHD-RS-IV, la Clinical Global Impression (CGI)-Improvement Scale (CGI-I) y la tolerabilidad, hasta un máximo de 60 mg por día. A los 30 días de la última dosis se realizó un control telefónico para conocer los efectos adversos.

La ADHD-RS-IV es una escala de 18 secciones, en la cual cada síntoma se valora en escalas de 0 (nunca) a 3 puntos (muy a menudo). El puntaje total posible es de 54 puntos (compromiso máximo). Las puntuaciones pueden dividirse en subescalas de inatención e hiperactividad.

El criterio principal de valoración fue el cambio, respecto del inicio, en los puntajes totales de la ADHD-RS-IV al final del período a doble ciego. Las modificaciones en las subescalas de inatención e hiperactividad y en la CGI-I fueron criterios secundarios de valoración. La población con intención de tratamiento (PIT) para el análisis de seguridad incluyó todos los pacientes que ingirieron, al menos, una dosis de la medicación; la población para el análisis de eficacia abarcó a todos los enfermos que completaron la fase a doble ciego. Las comparaciones estadísticas se realizaron con modelos de covarianza (ANCOVA) y de varianza (ANOVA), según el caso.

Resultados

Del total de los 280 pacientes evaluados durante la fase inicial, 230 comenzaron la fase a doble ciego; estos enfermos fueron asignados al tratamiento con placebo (n = 47) o metilfenidato-MLR en dosis de 10 mg (n = 49), 15 mg (n = 44), 20 mg (n = 45) o 40 mg (n = 45). El 67% de los participantes era de sexo masculino y el 69%, de raza blanca. La edad promedio fue de 10.8 años. El subtipo más común de TDAH fue el mixto (61% de los casos); el 33% tenía TDAH de predominio inatento. Las alteraciones psiquiátricas concomitantes más frecuentes fueron el trastorno oposicionista desafiante (n = 22) y la enuresis (n = 14). En total, 221 niños completaron la fase a doble ciego; todos ellos se incluyeron en la población para el análisis de la eficacia; 200 enfermos completaron la fase abierta de la investigación.

Al inicio no se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en el puntaje global de la ADHD-RS-IV (p = 0.1284) o de la CGI-Severity Scale (CGI-S) (p = 0.1122). En cambio, se registraron diferencias sustanciales entre los centros para el puntaje total de la ADHD-RS-IV (p = 0.0197) y de la CGI-S (p < 0.0001). Los puntajes de la CGI-S indicaron que más del 90% de los enfermos presentaban TDAH moderado a grave.

La disminución promedio del puntaje de la ADHD-RS-IV difirió según los grupos de tratamiento (p = 0.0046), los centros (p = 0.0018) y las características basales (p < 0.0001). En los análisis de sensibilidad se obtuvieron los mismos resultados, con diferencias significativas según el tratamiento (p = 0.0078).

Se comprobaron mejoras significativas, respecto del placebo, en la ADHD-RS-IV en el grupo de 20 mg (p = 0.0145) y de 40 mg de metilfenidato-MLR (p = 0.0011); en cambio, el tratamiento con 10 mg y 15 mg no se asoció con beneficios importantes, respecto del placebo (p = 0.2083 y p = 0.0769, respectivamente).

La disminución promedio durante la fase a doble ciego en las subescalas de hiperactividad/impulsividad e inatención fue similar a la que se observó en la ADHD-RS-IV. Se comprobaron diferencias significativas, respecto del placebo, para las subescalas de hiperactividad/impulsividad (p = 0.0240) e inatención (p = 0.0080). El tratamiento con 40 mg de metilfenidato-MLR se asoció con beneficios sustanciales, respecto del placebo, en las dos subescalas (hiperactividad e impulsividad, p = 0.0061; inatención, p = 0.0026). En cambio, la utilización de 20 mg de metilfenidato-MLR sólo se asoció con diferencias sustanciales, respecto del placebo, en la subescala de inatención (p = 0.0118).

Los análisis en los cuales se evaluó la disminución del puntaje total de la ADHD-RS-IV a lo largo del período a doble ciego no revelaron diferencias entre los grupos de tratamiento según los centros, los grupos de edad y las etnias. Las mujeres respondieron de manera distinta a los varones (p = 0.0238). Se registró una diferencia significativa entre los tratamientos en los varones, no así en las mujeres; cabe destacar, sin embargo, que sólo un tercio de los pacientes era de sexo femenino. Además, algunas participantes de sexo femenino asignadas a placebo presentaron mejoras importantes durante la fase a doble ciego.

Los puntajes de la CGI-I, al final de la fase a doble ciego, mejoraron en relación directa con la dosis de metilfenidato-MLR; los modelos ANCOVA revelaron diferencias significativas entre los tratamientos (p = 0.0121) y los centros (p = 0.0004); en cambio, el puntaje basal de la CGI-S no contribuyó de manera importante (p = 0.1029). Las diferencias, respecto del placebo, fueron significativas para la terapia con 20 mg (p = 0.0311) y 40 mg (p = 0.0072), pero no para el tratamiento con 10 mg (p = 0.7391) o con 15 mg (p = 0.5518).

En el período de extensión abierta, los puntajes totales de la ADHD-RS-IV disminuyeron. Al final de esta fase, las puntuaciones promedio de la ADHD-RS-IV fueron de 13.5, con una disminución de 22.5 puntos respecto de los valores basales. La CGI-I mejoró durante la fase abierta de la investigación; el puntaje promedio de la ADHD-RS-IV total disminuyó en la medida en que la dosis de metilfenidato-MLR aumentó.

La dosis más común al final de la fase abierta de extensión fue de 30 mg (27.7% de los casos, seguida de la de 40 mg (25.2%), la de 50 mg (17.8%), la de 20 mg (16.8%), la de 60 mg (8.9%), la de 15 mg (2%) y la de 10 mg (1.5%). No se observaron relaciones entre la dosis al final de la fase abierta y el peso corporal (p = 0.1039).

Los efectos adversos más frecuentes referidos en la fase a doble ciego fueron las cefaleas, el insomnio y el dolor epigástrico. La mayoría de los efectos adversos fue de intensidad leve a moderada. Se registraron tres efectos adversos graves: insomnio en dos enfermos tratados con metilfenidato-MLR en dosis de 40 mg y llanto en un paciente que recibió metilfenidato-MLR en dosis de 10 mg.

Durante la fase de extensión abierta, los efectos adversos más frecuentes fueron la disminución del apetito (19% de los casos), las cefaleas (17.6%), el insomnio (11.8%), el dolor en la parte superior del abdomen (10.9%), las infecciones del tracto respiratorio superior (6.3%), la irritabilidad (5.4%) y la fatiga (5%). Por lo general, estos efectos adversos fueron de intensidad leve a moderada. Cuatro pacientes presentaron efectos adversos graves durante la fase abierta de la investigación: gastroenteritis viral (n = 1), infección viral (n = 1), agresión (n = 1) y cambios del estado de ánimo (n = 1); los dos primeros no se consideraron relacionados con la terapia, en tanto que los dos últimos se consideraron relacionados con el tratamiento.

Durante la fase a doble ciego, un paciente tratado con 15 mg de metilfenidato-MLR debió ser internado por trastorno de la acomodación y trastorno mixto de la conducta y las emociones; la complicación no se consideró relacionada con el tratamiento. En la fase abierta, un niño tratado con 30 mg de metilfenidato-MLR presentó migraña vinculada con un traumatismo; el efecto no se vinculó con la terapia.

Discusión

Los resultados del presente estudio aleatorizado, de grupos paralelos, a doble ciego y controlado con placebo indican que el metilfenidato-MLR se asocia con mejoras de los síntomas en los pacientes con TDAH, a juzgar por las modificaciones en la ADHD-RS-IV. Los beneficios en los puntajes totales de dicha escala se correlacionaron directamente con la dosis de metilfenidato-MLR, el mismo patrón se constató para las mejoras en los puntajes de la CGI-I. Las dos dosis más altas de metilfenidato-MLR indujeron mejorías similares de ambas escalas, respecto del placebo; los autores destacan, sin embargo, que el estudio no fue diseñado para analizar específicamente la relación entre la dosis y el efecto.

Los comprimidos de 10 y 15 mg de metilfenidato-MLR (con el 37% del principio activo liberado de manera inmediata) liberan rápidamente 3.7 y 5.55 mg de metilfenidato, dosis probablemente insuficientes para inducir mejoras clínicas significativas. No obstante, en la práctica diaria, el inicio del tratamiento con dosis bajas es fundamental, especialmente en los pacientes que no han recibido el fármaco con anterioridad y en los enfermos más jóvenes. En el presente estudio, ninguno de estos factores fue tenido en cuenta.

Las comparaciones entre los estudios son complejas, como consecuencia de las diferencias metodológicas y en las medidas de valoración. Incluso así, dos trabajos anteriores con otros preparados de metilfenidato de liberación prolongada que aplicaron la ADHD-RS-IV como escala de medición revelaron resultados similares a los observados en la presente ocasión. En este estudio, cuando se logró la dosis óptima de metilfenidato-MLR en cada paciente, el puntaje promedio global de la ADHD-RS-IV fue de 13.5, lo cual representa una reducción de 22.5 puntos respecto de los valores de inicio. En trabajos anteriores se refirieron resultados semejantes con la suspensión oral de metilfenidato de LP, como también con el metilfenidato en parches transdérmicos, respecto del uso del sistema oral de liberación osmótica.

Las mejoras en la ADHD-RS-IV y en la CGI-I tendieron a vincularse con la dosis, aunque la administración de 10 y 15 mg no se asoció con mejoras significativas durante la primera semana del estudio, a doble ciego. Aunque los análisis estadísticos no identificaron una relación precisa entre la dosis óptima al final de la fase abierta de la investigación y el peso corporal, un análisis separado en el cual se aplicó un modelo farmacocinético poblacional con los datos de este estudio reveló una correlación entre el peso corporal y los cambios en la ADHD-RS-IV. Si bien se requieren más estudios para establecer conclusiones firmes al respecto, la información preliminar podría ser de ayuda al momento de indicar la terapia con metilfenidato-MLR.

El principal objetivo del tratamiento farmacológico en los pacientes con TDAH es mejorar el rendimiento escolar y la función social; es por ello que muchos estudios se llevan a cabo en el ámbito del colegio. Los hallazgos del presente estudio, realizado en un contexto clínico menos estructurado, avalan las observaciones de los trabajos efectuados en otros ámbitos.

El tratamiento con metilfenidato-MLR una vez por día se toleró bien durante la fase inicial a doble ciego, con dosis fija. No se produjo ningún efecto adverso inesperado; las manifestaciones secundarias fueron las esperadas para este fármaco. La muestra amplia de enfermos, la aplicación de escalas validadas de medición y la realización en diversos centros fueron las principales ventajas de la investigación. En cambio, la exclusión de pacientes con otros trastornos psiquiátricos limita la aplicabilidad de los hallazgos a la totalidad de la población con TDAH. Además, la duración del estudio, de sólo 12 semanas, no permite establecer conclusiones definitivas acerca de la eficacia a largo plazo.

Conclusiones

En el presente estudio, en niños y adolescentes con TADH, el tratamiento con metilfenidato-MLR se asoció con mejoras de los puntajes de la ADHD-RS-IV, respecto del placebo, en la fase a doble ciego de una semana; los beneficios se relacionaron con la dosis. Las mejoras continuaron en las 11 semanas siguientes, de investigación abierta. No surgieron nuevos efectos adversos. Por lo tanto, el preparado de metilfenidato-MLR sería una opción terapéutica válida para el TDAH, con un perfil de liberación del fármaco que difiere del de los psicoestimulantes que se comercializan en la actualidad, y con mejoras significativas de los síntomas, respecto del placebo.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología - Pediatría