Miocardiopatía Inducida por Adriamicina y Posibles Efectos Protectores del Carvedilol

• TITULO : Miocardiopatía Inducida por Adriamicina y Posibles Efectos Protectores del Carvedilol
• AUTOR : Kumari S, Jhorawat R, Jain S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Preventive Role of Carvedilol in Adriamycin-Induced Cardiomyopathy
• CITA : Indian Journal of Medical Research (IJMR) 144(5):725-729, Nov 2016
• MICRO : Según los resultados del estudio, el carvedilol podría evitar la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo asociada con el tratamiento con adriamicina. Sin embargo, se requieren más estudios antes de considerar el uso rutinario de carvedilol en este contexto.

Introducción

Si bien las antraciclinas son drogas antineoplásicas muy eficaces, a menudo se asocian con efectos adversos de consideración, por ejemplo miocardiopatía irreversible o insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). Tanto en niños como en adultos, el riesgo de cardiotoxicidad aumenta en relación con la dosis de adriamicina (ADR); la dosis acumulada > 550 mg/m2 se acompaña de un riesgo cinco veces más alto de toxicidad cardíaca, respecto de dosis acumuladas más bajas.

La cardiotoxicidad obedecería a la producción de especies reactivas de oxígeno (ERO) y al mayor estrés oxidativo. Los estudios con animales mostraron una concentración considerablemente más baja de enzimas antioxidantes en el corazón, en comparación con otros tejidos, y este fenómeno explicaría los trastornos de la contractilidad cardíaca y la aparición de miocardiopatía, en el contexto del tratamiento con antraciclinas.

Diversos estudios confirmaron los efectos de distintos agentes, entre ellos N-acetilcisteína, coenzima Q10, carnitina, carotenoides, selenio y glutatión, para prevenir la cardiotoxicidad por antraciclinas. El carvedilol es un betabloqueante de última generación que actúa sobre los receptores adrenérgicos β1, β2 y α1; la droga se utiliza en la miocardiopatνa dilatada y ejerce fuertes efectos antioxidantes y antiapoptσticos. En los estudios con animales y en seres humanos, el carvedilol evitó la aparición de miocardiopatía, la liberación de radicales libres de oxígeno y la apoptosis de las células cardíacas, asociadas con el uso de antineoplásicos; sin embargo, se carece de información acerca de los efectos del carvedilol, en términos de la protección de la cardiotoxicidad asociada con antraciclinas en pacientes de la India, objetivo del presente estudio.

Pacientes y métodos

La investigación se llevó a cabo en el Postgraduate Institute of Medical Education and Research (PGIMER), Chandigarh, India. Se identificaron los pacientes con tumores malignos linforreticulares, tratados con ADR entre 2008 y 2009. Fueron incluidos 54 pacientes consecutivos de 18 años o más, tratados con quimioterapia cada 3 a 4 semanas en promedio. Los pacientes integraron el grupo activo (con carvedilol) o el grupo control. En el primer grupo se indicó carvedilol en dosis de 12.5 mg una vez por día por vía oral antes del inicio de la quimioterapia; el tratamiento se mantuvo durante 6 meses. El criterio principal de valoración fue la función sistólica y la mortalidad.

Todos los pacientes fueron sometidos a eco-Doppler y Doppler tisular; se tuvieron en cuenta los diámetros del ventrículo izquierdo en sístole y diástole, la fracción de eyección, la velocidad máxima del flujo diastólico precoz (E) y tardío (A), el cociente E/A, el tiempo de relajación isovolumétrica y el tiempo de contracción isovolumétrica.

En todos los enfermos, el electrocardiograma y el ecocardiograma se realizaron antes del inicio y al final de la quimioterapia, o cuando los enfermos presentaron síntomas. La disfunción sistólica se definió en presencia de una fracción de eyección < 50%. La función diastólica se analizó según los cambios en los parámetros de flujo mitral. Se aplicaron los criterios de disfunción cardíaca asociada con la quimioterapia establecidos por el Cardiac Review and Evaluation Committee (CREC). Las comparaciones estadísticas se efectuaron con pruebas de la t o de chi al cuadrado según el caso.

Resultados

Fueron analizados 54 pacientes con neoplasias hematológicas tratados con ADR; hacia el final del seguimiento se registraron 6 y 5 decesos en los grupos de carvedilol y control, respectivamente, sin diferencias significativas entre los grupos en el índice de mortalidad.

Durante el seguimiento, tres pacientes del grupo control en comparación con un enfermo tratado con carvedilol presentaron fracción de eyección < 50%; sin embargo, se observó disfunción del ventrículo izquierdo, definida en presencia de una reducción del 10% en la fracción de eyección, respecto de los valores basales, en el 14.3% de los pacientes tratados con carvedilol y en el 40.9% de los sujetos del grupo control (p = 0.053). No se encontraron cambios importantes en la fracción de eyección en los pacientes que recibieron carvedilol, un fenómeno que sí ocurrió en el grupo control (p = 0.003). La fracción de acortamiento no se modificó en el grupo de carvedilol; en cambio se redujo de 38.48 a 34.6 en el grupo control (p < 0.05).

No se registraron cambios significativos en los diámetros del ventrículo izquierdo en sístole y diástole en los enfermos que recibieron carvedilol; sin embargo, en el grupo control, el diámetro de fin de sístole del ventrículo izquierdo aumentó de 28.26 a 31.25 mm (p < 0.05), un hallazgo que indicó disfunción sistólica subclínica. El diámetro de fin de diástole en el grupo control no se modificó de manera significativa.

En el estudio Doppler no se registraron cambios significativos en los parámetros diastólicos del ventrículo izquierdo en ninguno de los grupos; en cambio, el cambio en el tiempo de relajación isovolumétrica fue significativo en los dos grupos (p < 0.05).

Discusión

El carvedilol ejerce efectos antioxidantes y es un depurador de radicales libres; también inhibe la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad y la síntesis de radicales de oxígeno en los neutrófilos. La fracción de eyección y la fracción de acortamiento no se modificaron en los enfermos que recibieron carvedilol, pero disminuyeron en los pacientes del grupo control. La función sistólica se preservó más en el grupo de carvedilol, en comparación con el grupo control.

Los enfermos del presente estudio con anormalidades sistólicas del ventrículo izquierdo tuvieron diámetros ventriculares leve o moderadamente aumentados; sin embargo, esos diámetros no se incrementaron en los pacientes que recibieron carvedilol. La función diastólica del ventrículo izquierdo no se modificó en el grupo control. En un estudio previo, el daño cardíaco se asoció con dosis acumuladas de tan sólo 200 mg/m2.

En función de los mecanismos moleculares de acción, el carvedilol ejerce beneficios adicionales, en comparación con otros betabloqueantes. Por ejemplo, el carvedilol es más eficaz que el propranolol para la prevención de la disfunción mitocondrial, evita las alteraciones de la contractilidad cardíaca, asociadas con los radicales hidroxilo, y evita la apoptosis inducida por antraciclinas. La información en conjunto sugiere que el carvedilol supera en eficacia a otros betabloqueantes en la prevención de la miocardiopatía asociada con el uso de antraciclinas; la superioridad sería atribuible a las propiedades antioxidantes y antiapoptóticas.

Conclusión

La dosis de carvedilol es de 12.5 a 50 mg por día; sin embargo, en el presente trabajo se utilizaron 12.5 mg diarios porque los efectos antioxidantes tendrían lugar con dosis más bajas que las que se necesitan en otras situaciones. Además, la administración de una dosis por día mejora la adhesión a la terapia. Los autores advierten, no obstante, que se requieren más estudios para conocer la dosis más apropiada en este contexto.

En un trabajo anterior, el tratamiento con carvedilol y enalapril evitó la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo asociada con el tratamiento con antraciclinas, en pacientes con tumores hematológicos malignos.

En conclusión, la miocardiopatía inducida por ADR es una complicación yatrogénica irreversible que debe evitarse. El carvedilol es un betabloqueante que puede atenuar la miocardiopatía asociada con la quimioterapia. Sin embargo, se requieren más estudios para definir con precisión el papel del carvedilol en la prevención de la miocardiopatía asociada con ADR, antes de considerar su uso rutinario.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología