Mortalidad Global en Relación con la Terapia con Distintos Hipoglucemiantes Orales

• AUTOR : Pantalone K, Kattan M, Atreja A
• TITULO ORIGINAL : Increase in Overall Mortality Risk in Patients With Type 2 Diabetes Receiving Glipizide, Glyburide or Glimepiride Monotherapy Versus Metformin: A Retrospective Analysis
• CITA : Diabetes, Obesity and Metabolism 14(9):803-809, Sep 2012
• MICRO : En los pacientes con diabetes tipo 2, el tratamiento con glipizida, gliburida o glimepirida, respecto de la monoterapia con metformina, se asocia con aumento de la mortalidad por cualquier causa. Por lo tanto, y a menos que existan contraindicaciones, la metformina sigue siendo el fármaco de elección para controlar la hiperglucemia.

Introducción

La mortalidad asociada con el tratamiento con diferentes sulfonilureas sigue siendo tema de debate, ya que los trabajos al respecto han mostrado resultados contradictorios. Los autores señalan que, sin duda, existen diferencias importantes entre los agentes de este grupo en términos del riesgo de hipoglucemia, de la selectividad por los receptores de las sulfonilureas y de los efectos sobre el preacondicionamiento isquémico del miocardio. Todas estas diferencias podrían afectar el riesgo de mortalidad global y cardiovascular en el contexto del tratamiento con estos fármacos. A diferencia de la glimepirida, la glipizida y la gliclazida, la gliburida (glibenclamida) suprimiría el preacondicionamiento asociado con la isquemia, un fenómeno cardioprotector. Además, en un estudio, la gliburida fue la sulfonilurea asociada con el riesgo más alto de hipoglucemia. Ambos efectos podrían ser desventajas importantes de la gliburida, respecto de otras drogas de la misma clase.
Por el contrario, un estudio reciente refirió mayor riesgo de mortalidad en asociación con glimepirida, gliburida y glipizida respecto de la metformina, tanto en los enfermos con antecedentes de infarto agudo de miocardio (IAM) como en los pacientes sin historia de IAM. En cambio, la gliclazida y la repaglinida no se asociaron con mayor riesgo de mortalidad en comparación con la metformina en ningún grupo de pacientes. Los hallazgos en conjunto sugieren que algunos estimulantes de la secreción de insulina tendrían un perfil de seguridad, en términos de mortalidad, semejante al de la metformina. El presente estudio tuvo por finalidad comparar la seguridad de la metformina con la de la glipizida (una sulfonilurea específica del páncreas) y la de la gliburida y la glimepirida sobre el miocardio y el riesgo de hipoglucemia en pacientes con diabetes tipo 2, con especial atención a aquellos con enfermedad coronaria (EC) documentada.

Pacientes y métodos

La información se obtuvo a partir del Electronic Health Record (EHR) de Cleveland, Estados Unidos. Se identificaron todos los enfermos con diabetes tipo 2, establecida o de reciente diagnóstico y con al menos una prescripción de metformina, glipizida, gliburida o glimepirida entre 1998 y 2006. Los enfermos se clasificaron en cuatro grupos según el fármaco indicado inicialmente. Se excluyeron los pacientes de menos de 18 años, los enfermos dializados y los sujetos tratados con insulina o con múltiples agentes hipoglucemiantes.
El seguimiento comenzó después de la primera prescripción (fecha índice [FI]). La evolución se conoció a partir del Social Security Death Index (SSDI). Mediante análisis de variables múltiples, se compararon los sujetos de cada grupo de tratamiento, con ajuste según la edad, el sexo, la etnia, el índice de filtrado glomerular, estimado con la fórmula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), los niveles de la hemoglobina glucosilada, el índice de masa corporal, la presión arterial sistólica y diastólica, los niveles del colesterol asociado con las lipoproteínas de baja y alta densidad y triglicéridos, el tabaquismo, la utilización de inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, la terapia con aspirina o clopidogrel, la utilización de fármacos hipolipemiantes y la presencia de EC o insuficiencia cardíaca congestiva. El criterio principal de valoración fue la mortalidad; la supervivencia se calculó con curvas de Kaplan-Meier. Se efectuaron comparaciones entre los pacientes con EC y sin EC tratados con glipizida, gliburida y glimepirida, respecto de los que recibieron metformina.

Resultados

Se identificaron 12 774 enfermos que iniciaron el tratamiento con metformina, 4 325 pacientes que comenzaron la terapia con glipizida, 4 279 sujetos asignados a gliburida y 2 537 individuos tratados con glimepirida. Los enfermos tenían 18 años o más.
Se registraron 2 546 fallecimientos en el transcurso de 58 513 personas/años de seguimiento en la totalidad de la cohorte (n = 23 915) y 419 decesos en 5 980 personas/años de seguimiento en los 2 721 sujetos con antecedentes de EC. La mediana del seguimiento fue de 2.2 años.
Los modelos de variables múltiples indicaron un mayor riesgo de mortalidad entre los pacientes tratados con glipizida (hazard ratio [HR] de 1.64; intervalo de confianza [IC] del 95%: 1.39 a 1.94; p < 0.001), gliburida (HR de 1.59; IC 95%: 1.35 a 1.88; p < 0.001) y glimepirida (HR de 1.68; IC 95%: 1.37 a 2.06; p < 0.001) respecto de los enfermos tratados con metformina. En el subgrupo de pacientes con EC se observó un mayor riesgo de mortalidad en relación con el tratamiento con glipizida (HR de 1.41; IC 95%: 1.07 a 1.87; p = 0.015) y con gliburida (HR de 1.38; IC 95%: 1.04 a 1.83; p = 0.015) en comparación con los enfermos que recibieron metformina. La glimepirida no se asoció con un aumento sustancial del índice de mortalidad, en comparación con la metformina (HR de 1.0; IC 95%: 0.69 a 1.44; p = 0.988) en los pacientes con EC.

Discusión

En la totalidad de la cohorte evaluada en la presente ocasión, la utilización de sulfonilureas se asoció con índices más altos de mortalidad por cualquier causa, respecto del tratamiento con metformina. Por lo tanto, si bien es posible que alguna droga de esta clase sea más segura que otra, ninguna tiene el mismo perfil de seguridad que la metformina. Este último agente, por lo tanto, sigue siendo la opción terapéutica de primera línea a menos que existan contraindicaciones para su uso. Sin embargo, los hallazgos también sugieren que, en el caso de requerirse la terapia con una sulfonilurea, la glimepirida podría ser la más beneficiosa en los sujetos con EC.
Los resultados de los trabajos previos han sido discordantes. En el Danish Study, por una parte, en 3 930 enfermos, el tratamiento con sulfonilureas, luego de un IAM, no se asoció con mayor riesgo de mortalidad. En el Ukranian Study, por otra parte, la mortalidad global fue más baja en los enfermos que recibieron gliclazida y glimepirirda, respecto de los pacientes tratados con glibenclamida. La gliclazida también fue más favorable que la glibenclamida, en términos de la mortalidad por causas cardiovasculares.
En el Cleveland Study, que abarcó 11 141 enfermos, tampoco se encontró mayor mortalidad entre los pacientes asignados a sulfonilureas; según los resultados de dicha investigación, la glimepirida parece ser el fármaco de elección en las personas con EC. En el French Study, el tratamiento con gliclazida o glimepirida se asoció con menor mortalidad intrahospitalaria entre 1 310 enfermos internados por IAM. En cambio, en el Second Danish Study, realizado en 2011 en 107 806 pacientes (9 607 de ellos con antecedentes de IAM), el tratamiento con glimepirida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida se asoció con mayor riesgo de mortalidad global, independientemente de los antecedentes de EC. Por último, el Third Danish Study, de 2011, en el cual se reclutaron 3 477 enfermos internados por IAM, el riesgo de mortalidad fue semejante en los pacientes tratados con glimepirida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida, en comparación con los sujetos que recibieron gliclazida.
En opinión de los autores, es posible que las discordancias entre los estudios obedezcan a múltiples factores, por ejemplo al diseño de las investigaciones, a las pruebas estadísticas, a las variables de ajuste, a las poblaciones analizadas y a la duración del seguimiento, entre otros. Todos estos aspectos hacen imposible la comparación directa de las observaciones. Además, la valoración de la mortalidad en enfermos internados por IAM complica las comparaciones con los trabajos en pacientes ambulatorios.
En el presente estudio, se consideraron las prescripciones de antidiabéticos orales, pero no se tuvo información sobre la adhesión a la terapia. Además, los autores advierten que el seguimiento fue relativamente breve. Sin duda, se requieren estudios prospectivos para establecer conclusiones firmes.

Conclusiones

Hasta tanto se disponga de más información, los resultados del presente estudio indican que ninguna de las sulfonilureas actualmente disponibles en los Estados Unidos es equivalente a la metformina en términos del riesgo de mortalidad. Por lo tanto, y a menos que existan contraindicaciones, la metformina sigue siendo el fármaco de elección para controlar la hiperglucemia. En los pacientes con EC en quienes es necesario indicar sulfonilureas, la glimepirida podría ser el fármaco de preferencia.

Ref : ENDO, CLMED, GLUCEMIX.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología