Mutaciones de Resistencia del VIH tipo 1 Después del Fracaso de la Terapia Antirretroviral de Primera Línea en los Niños

• AUTOR : Sigaloff KC, Calis JC, de Wit TF y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : HIV-1-Resistance-Associated Mutations after Failure of First-Line Antiretroviral Treatment among Children in Resource-Poor Regions: A Systematic Review
• CITA : Lancet Infectious Diseases 11(10):769-779, Oct 2011
• MICRO : Un alto porcentaje de niños con infecciones por VIH-1 resistentes después del fracaso terapéutico con terapia antirretroviral de primera línea residen en países de escasos recursos.

Introducción

Los niños tienen mayor vulnerabilidad a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), y las tasas de progresión y muerte en aquellos infectados por transmisión vertical son más altas que en los niños de mayor edad o los adultos. Se estima que más de la mitad de los pacientes pediátricos VIH positivos sin tratamiento fallecerán antes de los 2 años, mientras que la terapia antirretroviral (TAR) permitió reducir la morbilidad y la mortalidad. Las normas terapéuticas actuales recomiendan iniciar la TAR en todos los niños VIH positivos menores de 2 años, independientemente de su estado clínico o inmunológico. La probabilidad de supresión virológica y eficacia terapéutica a largo plazo es inferior en los niños que en los adultos. A menor edad, mayor carga viral antes del tratamiento, menores respuestas virológicas y riesgo de concentraciones subterapéuticas de los fármacos (< 90% de las dosis actuales recomendadas), debido a las pocas formulaciones pediátricas, la farmacocinética variable y los cambios en el peso con el crecimiento. La supresión virológica subóptima puede llevar a la aparición de virus resistentes, con consecuencias en la población pediátrica que requiere la TAR por períodos más prolongados que los adultos. La mayoría de los niños con infección por VIH residen en países con escasos recursos, lo que los expone un mayor riesgo de presentar resistencia a la TAR.

La exposición a la nevirapina para la prevención de la transmisión vertical del VIH, especialmente por períodos prolongados, incrementa el riesgo de infección con virus resistentes y el fracaso terapéutico con los regímenes de primera línea que contienen inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleósidos (ITRNN). La identificación de las mutaciones de resistencia por las pruebas genotípicas puede ser útil para el secuenciamiento apropiado y el uso racional de los antirretrovirales, pero su uso, al igual que las pruebas de carga viral, está limitado en los países de escasos recursos.

Los autores realizaron una reseña sistemática sobre la resistencia adquirida a los fármacos luego del fracaso terapéutico a la TAR en niños residentes en países de escasos recursos. Se analizaron las tasas y los patrones de resistencia con relación a los regímenes de primera línea en la población pediátrica, a fin de optimizar las estrategias terapéuticas.

Métodos

Se realizó una búsqueda sistemática en PubMed, Embase y Web of Science de los artículos publicados antes del 1 de marzo de 2010, así como de las bases de datos de los resúmenes de diversos congresos realizados entre el 1 de enero de 2008 y el 1 de marzo de 2010. Además, se revisaron manualmente las referencias bibliográficas de los artículos y resúmenes de interés. Se incluyeron las investigaciones originales sobre pacientes pediátricos (< 18 años) con infección por VIH tipo 1(VIH-1) tratados con TAR de primera línea en Africa, Latinoamérica y Asia, con datos sobre la frecuencia de resistencia a los fármacos en los que recibieron tratamiento por al menos 6 meses. Fueron elegibles los estudios clínicos, de observación de cohorte y transversales publicados en idioma inglés. Se recolectaron los siguientes datos: lugar y momento de realización de los ensayos, tipo de estudio, método de análisis (intención de tratar o por tratamiento), número de participantes y edad al ingreso, duración del seguimiento, regímenes de TAR, definiciones de fracaso terapéutico, porcentaje de niños con fracaso virológico, puntos de corte virológicos en las pruebas genotípicas, número de pruebas de resistencia del genotipo de VIH y porcentaje de niños con infección por VIH-1 con al menos una mutación asociada de resistencia.

En cuanto a la metodología estadística, se resumieron los datos de resistencia a los fármacos. Las mutaciones se analizaron según la actualización de la International AIDS Society de 2009 sobre mutaciones de resistencia a las sustancias. Las mutaciones de resistencia se clasificaron según se asociaran con los inhibidores de la transcriptasa reversa nucleósidos (ITRN), ITRNN o inhibidores de la proteasa (IP). Se calcularon las frecuencias de las mutaciones específicas. Los porcentajes de los niños con infección por VIH-1 con al menos una mutación de resistencia se agruparon independientemente del tipo de régimen de primera línea.

Se utilizó la prueba de la Q de Cochran para evaluar la heterogeneidad entre los estudios elegibles y, en caso de heterogeneidad, se aplicaron modelos de efectos aleatorizados para agrupar los datos. En los ensayos homogéneos se utilizaron modelos de efectos fijos.

Resultados

Treinta estudios cumplieron los criterios de inclusión (15 textos completos y 15 resúmenes de los congresos), que comprendieron en total 3 241 niños. En 1 307 (40%) de ellos el tratamiento fracasó. Quince investigaciones aportaron datos sobre el fracaso virológico y los niveles de resistencia a los fármacos en cohortes longitudinales de niños tratados con TAR (n = 2 545), mientras que los otros 15 estudios describieron análisis transversales de las tasas de resistencia de VIH a las sustancias y los patrones de fracaso terapéutico (n = 696). Ninguno de los estudios correspondió a uno clínico. Las investigaciones se realizaron en 15 países: 9 en Africa subsahariana, 3 en Latinoamérica y 3 en Asia. La mayoría de las investigaciones se publicó después de 2007; 6 se publicaron entre 2003 y 2007.

En los estudios de cohorte, la mediana de la duración del tratamiento varió entre 6 y 50 meses. El fracaso virológico se definió como un rebote de las copias de ARN de VIH en más de 50 copias por ml (n = 1), 400 copias por ml (n = 7), 500 copias por ml (n = 1) o 1 000 copias por ml (n = 6). Entre los estudios con un punto de corte de 1 000 copias por ml se observó fracaso terapéutico en una mediana del 26% de los pacientes (14% a 40%), mientras que en los restantes las cifras correspondientes fueron del 36% (13% a 71%). El porcentaje más alto de fracaso terapéutico (71%) se encontró en una cohorte argentina, pero con una de las muestras más pequeñas (n = 21) y con seguimiento corto (6 meses). En los pacientes tratados con ITRNN o IP, las medianas de las tasas de fracaso terapéutico fueron del 29% (14% a 71%) y del 54% (13% a 90%), respectivamente.

En los estudios transversales, el fracaso virológico se definió como un rebote de copias de ARN de VIH de más de 80 copias por ml (n = 1), 400 copias por ml (n = 1), 1 000 copias por ml (n = 6) o 5 000 copias por ml (n = 1); en 6 investigaciones no se establecieron los puntos de corte. La duración de la TAR antes del fracaso terapéutico varió entre 6 y 62 meses (10 ensayos).

La mayoría de los niños (n = 2 303, 78%) recibió un régimen basado en ITRNN que contuvo nevirapina o efavirenz, mientras que 569 (19%) pacientes recibieron regímenes basados en un IP. En 12 investigaciones se informó el uso previo de antirretrovirales en dosis únicas de nevirapina o terapia a largo plazo de nevirapina o zidovudina para la prevención de la transmisión perinatal (n = 7), en monoterapia o regímenes de terapia duales (n = 2). En 2 estudios se informó la exposición materna a nevirapina en dosis únicas.

Se identificaron subtipos de VIH-1 en 598 niños en 13 investigaciones (43%). El subtipo más prevalente fue el C en 252 pacientes (42%) y se encontró, principalmente, en el sur de Africa. El subtipo B se detectó en 108 oportunidades (18%) en Latinoamérica y Asia. La forma recombinante CRFO2_AG se encontró en 91 niños (15%) casi exclusivamente en Africa central y occidental. Los subtipos A y D se detectaron en 23 (4%) y 14 (2%) casos, en igual orden, principalmente en el este de Africa. En Latinoamérica, se encontraron los subtipos F y mosaicos BF en 10 (2%) y 33 (6%) pacientes, en ese orden.

Se secuenciaron las regiones de la transcriptasa inversa y de la proteasa en 1 127 (86%) y 1 131 (87%) de 1 307 niños. El porcentaje de pacientes con al menos una mutación de resistencia varió entre el 57% y el 100%. Los datos en conjunto indican que en el 90% de los niños se encontraron mutaciones de resistencia. En un análisis de subgrupo según las zonas geográficas, el porcentaje de pacientes con fracaso terapéutico y resistencia a los fármacos varió entre el 75% en Africa central y occidental al 96% en Asia. Con relación a la duración de la TAR, se detectó al menos una mutación de resistencia al momento del fracaso terapéutico en el 76% de los pacientes que recibieron TAR por menos de un año y este porcentaje aumentó sustancialmente con la mayor duración del tratamiento (97%).

En 1 027 pacientes se informaron las tasas de resistencia a determinados fármacos (90% de los estudios). En el 80% de los niños expuestos a ITRN se detectó al menos una mutación de resistencia asociada. La resistencia a ITRN varió entre el 70% en Africa central y occidental y el 95% en Africa oriental. En los pacientes expuestos a ITRNN se encontraron mutaciones de resistencia en el 88%, y la prevalencia varió entre el 79% en Africa central y occidental al 91% en Asia. En los casos tratados previamente con IP, en el 54% se detectó al menos una mutación de resistencia, cuya prevalencia fue del 76% en Latinoamérica, del 51% en Africa central y occidental y del 31% en el sur de Africa, en tanto que no hubo casos en Asia.

La mutación más prevalente asociada con resistencia a ITRN fue la mutación Met184Val en el 63% de los niños (587 de 934), seguida por las mutaciones en el análogo de la timidina (n = 522; 56%). La mutación más frecuente asociada con resistencia a ITRNN fue la mutación Lys103Asn (37%; 260 de 695). Las mutaciones de la proteasa más frecuentemente relacionadas con resistencia a IP fueron Val82Ala (17%; 51 de 297), Leu90Met (15%; 44 de 297) y Ile54Val (12%; 36 de 297).

Con respecto a las mutaciones asociadas con ITRN, en Latinoamérica se observaron con menos frecuencia las mutaciones Met184Val (40%), mientras que fueron más comunes las mutaciones del análogo de la timidina (57%). Por el contrario, en las otras regiones, la mutación Met184Val fue más común (71% en Asia, 60% en Africa central y occidental, 76% en Africa oriental y 66% en el sur de Africa), mientras que las mutaciones del análogo de la timidina (16% en Asia y 5% en Africa) fueron menos frecuentes. En la clase ITRNN, la mutación más frecuente fue Lys103Asn (60% en Latinoamérica), mientras que la mutación Val106Ala/Met predominó en el sur de Africa (21%) y la Try181Cys/Ile, en Asia (31%). Las mutaciones en la proteasa se observaron principalmente en Latinoamérica y el sur de Africa.

Discusión

La mayoría de los estudios evaluados provino del Africa subsahariana. Se encontró al menos una mutación de resistencia en el 90% de los niños con fracaso terapéutico a la TAR de primera línea. Las tasas de resistencia específica por clase de sustancia fueron del 88% para ITRNN, 80% para ITRN y 54% para IP. A pesar de las diferencias geográficas y virológicas, las tasas de resistencia fueron similares a las informadas en los niños europeos. El riesgo de resistencia a los fármacos aumentó con la duración de la TAR.

Hubo diferencias entre las regiones en las frecuencias y los patrones de mutaciones. La mutación Met184Val, que es seleccionada rápidamente por lamivudina o emtricitabina, fue menos frecuente en Latinoamérica y fueron más comunes las mutaciones del análogo de la timidina. Esto se explica porque, en Latinoamérica, se utilizan regímenes que combinan ITRNN, IP y uno o más ITRN que no siempre incluyen lamivudina o emtricitabina. En las otras regiones donde la lamivudina y la emtricitabina se incorporan generalmente en la TAR triple, sucede lo contrario.

Conclusión

Esta reseña mostró un alto porcentaje de niños con infecciones por VIH-1 resistentes después del fracaso terapéutico con TAR de primera línea, que residen en países de escasos recursos.

Especialidad: Bibliografía - Infectología