Nefrotoxicidad por Fármacos en los Recién Nacidos Pretérmino

• TITULO : Nefrotoxicidad por Fármacos en los Recién Nacidos Pretérmino
• AUTOR : Girardi A, Raschi E, De Ponti F y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Drug-Induced Renal Damage in Preterm Neonates: State of the Art and Methods for Early Detection
• CITA : Drug Safety 38(6): 535-551, Jun 2015
• MICRO : En esta reseña se analiza la nefrotoxicidad de los fármacos empleados en las unidades de terapia intensiva neonatales y las estrategias disponibles para el monitoreo del perfil de seguridad renal de las drogas en los recién nacidos pretérmino.

Introducción

El número de recién nacidos prematuros, aquellos con menos de 37 semanas de edad gestacional, está en aumento cada año. La mejoría en la atención perinatal permitió incrementar la tasa de supervivencia, que alcanza al 90% en el grupo de peso entre 501 y 1 500 gramos. Hasta el 90% de los fármacos utilizados en las unidades de terapia intensiva neonatales (UTIN) no están autorizados para ser utilizados en esa población. De hecho, los profesionales no cuentan con pruebas claras acerca de la eficacia y seguridad de las drogas y sólo hay información parcial sobre la farmacocinética y el ajuste de las dosis; los efectos a largo plazo de los tratamientos son aun más inciertos.

Es difícil realizar estudios de investigación en recién nacidos de término y pretérmino debido a razones éticas (alta vulnerabilidad) y técnicas (inmadurez de múltiples órganos, necesidad de formulaciones específicas). Además, el número de neonatos con un trastorno dado en un centro individual es limitado y a esto se suma la alta variabilidad en las prácticas (drogas, duración del tratamiento, monitoreo, atención médica).

El riñón es el blanco principal de la toxicidad medicamentosa debido a su papel en la excreción y a que se ve comprometido por diversos trastornos como el síndrome de distrés respiratorio, la asfixia perinatal, las infecciones graves, la sepsis, la inestabilidad hemodinámica.

El objetivo de esta revisión fue describir el conocimiento actual sobre los fármacos utilizados en las UTIN, su participación en la aparición de daño renal y las estrategias disponibles para el monitoreo del perfil de seguridad renal de las drogas en los recién nacidos pretérmino.

Métodos

Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica en las bases de datos Pubmed/Medline entre 2006 y octubre de 2014 de las publicaciones en idioma inglés.

Aspectos regulatorios. Drogas no autorizadas en recién nacidos pretérmino

La falta de formulaciones farmacéuticas apropiadas para los niños plantea obligaciones legales para realizar estudios que avalen el uso de los fármacos en las poblaciones pediátricas. Los principales objetivos de las acciones regulatorias son asegurar investigaciones de alta calidad para la elaboración de fármacos a utilizarse en los niños, que estén autorizados para emplearse en esta población y que se disponga de información de alta calidad. Sin embargo, los neonatos, especialmente los recién nacidos pretérmino, no se incluyen en los ensayos clínicos, lo que mantiene la brecha en el conocimiento de los productos farmacológicos que pueden utilizarse en esta población. Si bien en los últimos años aumentó el número de estudios realizados en neonatos en aproximadamente seis veces, la mayoría de los ensayos registrados que incluyen neonatos todavía representan una minoría. Entre las razones que pueden explicar los pocos estudios clínicos realizados en neonatos se encuentran los problemas éticos, la desconfianza paterna, el poco interés económico por parte de las compañías farmacéuticas y la escasa financiación para las investigaciones dirigidas a grupos etarios específicos.

Además, hay problemas de viabilidad cuando se estudian las drogas en los neonatos, referidos a la cantidad de sangre requerida para las mediciones, que puede exceder los límites de seguridad; la dificultad en determinar la función orgánica y la evaluación de la eficacia sin estándares de referencia; así como la variabilidad en las prácticas entre los centros. Si bien el empleo de medicamentos por fuera de su uso aprobado no implica necesariamente una utilización inapropiada, ya que en muchos casos los beneficios superan los riesgos potenciales, puede haber un incremento en las reacciones adversas en neonatos y niños. Los factores de riesgo en los recién nacidos son la inmadurez de la mayoría de las funciones orgánicas y los cambios en el desarrollo que se producen en el período posnatal y que pueden influir significativamente sobre las concentraciones plasmáticas de los fármacos, su seguridad y eficacia. Ante la presencia de comorbilidades, la combinación de fármacos puede aumentar el riesgo de interacciones medicamentosas.

Papel de los fármacos en el daño renal

La prematuridad y las drogas nefrotóxicas administradas durante el embarazo afectan negativamente el número total de nefronas en el neonato, como los corticoides en altas dosis, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), los antiinflamatorios no esteroides (AINE). Tanto las funciones glomerulares como tubulares renales se ven afectadas por la edad gestacional y la edad posnatal. La inmadurez en las funciones renales provoca desequilibrios hidroelectrolíticos, en el estado ácido-base.

Dado que el riñón es el órgano principal involucrado en la excreción de las drogas y los metabolitos, los recién nacidos pretérmino tienen un riesgo más alto de sobredosis debido a la inmadurez de la función renal. Los prematuros presentan un desequilibrio glomerulotubular específico debido a que la tasa de filtración glomerular (TFG) aumenta marcadamente después del nacimiento, mientras que la secreción tubular madura más lentamente. Los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos difieren no sólo entre los recién nacidos de término y pretérmino, sino también en este último grupo. El logro de la nefrogénesis y la capacidad de eliminación de las drogas por vía renal se establecen a las 33 semanas de edad gestacional.

Además de las patologías específicas que afectan a los neonatos prematuros como el síndrome de distrés respiratorio, la asfixia perinatal, las infecciones graves y la sepsis, los fármacos cumplen un papel importante en las alteraciones en la función renal por su nefrotoxicidad, como en el caso de los aminoglucósidos o el impacto sobre las funciones renales inmaduras. La insuficiencia renal aguda (IRA) es muy común en los neonatos y se correlaciona con altas tasas de mortalidad y un incremento en el riesgo a largo plazo de insuficiencia renal crónica.

La clasificación del daño renal es difícil debido a que los síntomas son inespecíficos y consisten en oliguria o anuria. La clasificación fisiopatológica de las lesiones renales se basa en el mecanismo de disfunción renal y puede ser prerrenal (mediada hemodinámicamente), renal (glomerulonefritis, nefritis intersticial, necrosis tubular aguda, necrosis papilar) o posrenal (nefropatía obstructiva). Los fármacos capaces de provocar insuficiencia renal mediada hemodinámicamente son los AINE, los IECA, los bloqueantes del receptor de angiotensina II, los inhibidores de la calcineurina. Los AINE, ampicilina, rifampicina, foscarnet y litio son capaces de provocar glomerulonefritis; los AINE, la vancomicina, los antibióticos betalactámicos y los inhibidores de la calcineurina pueden ocasionar nefritis intersticial; los aminoglucósidos y la anfotericina B, necrosis tubular aguda y los AINE y el paracetamol, necrosis papilar. Por último, pueden ser causa de nefropatía obstructiva el aciclovir, el metotrexato y la sulfadiazina. En suma, muchos fármacos utilizados en las UTIN pueden alterar la función renal debido a sus efectos nefrotóxicos bien conocidos, como es el caso de los aminoglucósidos, los antibióticos betalactámicos, la anfotericina B o su interacción con los factores de desarrollo renal como la furosemida, los AINE. Todavía hay dificultades para discriminar la participación de múltiples factores (drogas, dieta, inmadurez orgánica, enfermedades) en el inicio del daño renal.

Estrategias para el monitoreo de la aparición de daño renal en la población neonatal

Los niveles séricos de creatinina se usan ampliamente en el diagnóstico de IRA, pero no son predictores de lesión, sino que miden la función y pueden no alterarse hasta que se compromete el 25% al 50% de la función renal. Además, los niveles séricos de creatinina pueden sobreestimar la función renal debido a la secreción tubular de creatinina frente a TFG disminuidas y varían con la masa muscular, el estado de hidratación, el sexo, la edad y las sustancias endógenas. Por último, las concentraciones séricas de creatinina no son específicas de IRA, no deben aplicarse en el período posnatal temprano porque reflejan la función renal materna y muestran una variación significativa según el grado de prematuridad.

La identificación de nuevos biomarcadores puede permitir la detección temprana de IRA. En la población neonatal, los únicos biomarcadores bajo investigación son los niveles séricos y urinarios de lipocalina asociada con gelatinasa de los neutrófilos, los niveles urinarios de la interleuquina 18, la osteopontina, la molécula 1 de lesión renal, la beta traza proteína y las concentraciones séricas de cistatina C. Los estudios de biomarcadores de IRA en los neonatos se realizaron principalmente en poblaciones específicas de riesgo como los recién nacidos de muy bajo peso de nacimiento, con asfixia perinatal, sometidos a cirugía cardiaca con bypass cardiopulmonar.

La elaboración de modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos constituye una estrategia promisoria para determinar los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos específicos y mejorar la terapia medicamentosa mediante la optimización de las dosis.

La famacovigilancia activa puede permitir reducir el riesgo de lesiones relacionadas con los fármacos en una población como la de prematuros caracterizada por inmadurez orgánica y trastornos específicos. Factores como la dieta y los medicamentos son modificables.

La identificación de características vinculadas con los pacientes y con los fármacos asociadas con un alto riesgo de daño renal y secuelas permitirá la elaboración de puntajes de riesgo.

Por último, el creciente interés de las agencias reguladoras y los programas de financiación en las poblaciones neonatales reflejan la necesidad de contar con normas internacionales para el tratamiento de este grupo etario; así como la planificación de estudios de observación.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Nefrología - Pediatría