Ningún Parámetro Clínico Aislado es Util para Predecir la Respuesta al Omalizumab

• AUTOR : Bousquet J, Rabe K, Holgate S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Predicting and Evaluating Response to Omalizumab in Patients with Severe Allergic Asthma
• CITA : Respiratory Medicine 101(7):1483-1492, Jul 2008
• MICRO : Las características basales del paciente, incluso la concentración de IgE total, no predicen la respuesta al tratamiento con omalizumab. En cambio, la valoración global del profesional luego de las primeras 16 semanas de terapia sería de mayor utilidad en este sentido.

Introducción

El omalizumab, un anticuerpo monoclonal contra la inmunoglobulina (Ig) E, se utiliza en el tratamiento de enfermos con asma grave no controlada. El fármaco se indica en poblaciones muy particulares de pacientes asmáticos y por lo tanto sería de gran ayuda poder identificar aquellos sujetos con la mayor probabilidad de beneficiarse con esta nueva terapia inmunomoduladora. De esta forma, también se optimizarían los recursos de los sistemas de salud.

El análisis conjunto de 2 trabajos reveló que los factores que reflejan asma más grave, entre ellos, el antecedente de consultas de urgencia, un bajo volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) y la utilización de dosis elevadas de corticoides inhalatorios (CI), predicen una mayor respuesta al omalizumab agregado a la terapia antiasmática estándar. Otro punto importante es poder predecir cuál será la respuesta con la continuidad del tratamiento y si vale la pena mantener una estrategia terapéutica tan costosa.

Las tasas de internaciones y de consultas de urgencia son parámetros muy útiles cuando se evalúa el efecto de un determinado fármaco en pacientes con asma grave. Sin embargo, cada vez se dispone de más indicios que avalan el beneficio de utilizar conjuntamente otros parámetros de medición, en especial si se tiene en cuenta que en los pacientes con asma grave el control completo de la enfermedad es mucho menos probable. De hecho, las recomendaciones de la Global Initiative for Asthma reconocen que el control de la enfermedad no siempre es posible en los sujetos con asma grave.

En este estudio, los autores analizaron si es posible mejorar la selección de los pacientes para la terapia con omalizumab, en función de ciertas características. Para ello utilizaron los datos brindados por 7 estudios clínicos controlados de omalizumab.

Métodos

Cinco de los estudios fueron a doble ciego, controlados con placebo, mientras que los 2 restantes fueron controlados y a simple ciego. En todos ellos, el omalizumab se agregó a la terapia convencional. El anticuerpo monoclonal se administró por vía subcutánea cada 2 a 4 semanas según el peso corporal del enfermo y los niveles basales de la IgE en suero, mediante una tabla de dosificación. Todos los estudios duraron 24 semanas o más y abarcaron enfermos con asma alérgica. Los participantes del INNOVATE tenían asma grave persistente no controlada, a pesar del uso regular de CI en altas dosis y de un agonista beta2 de acción prolongada más la medicación de rescate. Alrededor del 60% de los enfermos recibían otros fármacos adicionales: corticoides por vía oral (22%), modificadores de los leucotrienos (35%) y teofilinas (27%). El 93% de todos los pacientes (de 12 años o más) presentaba asma grave persistente según la clasificación GINA.

En un primer paso, los autores analizaron la utilidad de las variables previas al tratamiento para predecir la respuesta al omalizumab. Para ello aplicaron análisis univariados y multivariados con los datos proporcionados por el estudio INNOVATE. Los parámetros basales predictivos se analizaron luego en el análisis de eficacia por subgrupos en la totalidad de la población de los 7 estudios.

El modelo univariado consideró 232 análisis basados en 8 mediciones de respuesta y en 29 variables detectables antes del tratamiento. Aquellas que mostraron una interacción significativa con la terapia se incluyeron en el análisis multivariado. La concentración basal de IgE fue la única variable importante en los 2 modelos. Se consideraron 4 categorías de IgE a partir de la información de los 7 estudios: 0 a 75 UI/ml, 76 a 147 UI/ml, 148 a 273 UI/ml y 274 o más UI/ml.

El segundo paso estuvo destinado a identificar los pacientes con mayor probabilidad de respuesta al omalizumab. Para ello se consideraron los resultados de eficacia provistos por el INNOVATE y por otros 4 estudios adicionales aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo. En este paso, por el contrario, no se consideraron los 2 trabajos de diseño abierto. El análisis abarcó 4 procesos: 1) identificación de una medición segura de respuesta al omalizumab que permita seleccionar los individuos que responderán y que por lo tanto se beneficiarán más en términos de reducción del índice de exacerbaciones; 2) valoración de la magnitud de la respuesta en relación con otras variables de control del asma (utilización de los recursos de salud, sintomatología, uso de la medicación de rescate, VEF1 y calidad de vida); 3) identificación de los parámetros clínicos objetivos, de la sensibilidad y de la especificidad y 4) comparación del índice de exacerbaciones entre los enfermos tratados con omalizumab y con respuesta favorable, y la totalidad de los individuos con una concentración basal de IgE de 76 o más UI/ml que recibieron dicha droga.

Resultados

Parte I: valor predictivo de las características previas al tratamiento

Los niveles basales de IgE mostraron una interacción con las exacerbaciones asmáticas (número de exacerbaciones, p = 0.004; incidencia de exacerbaciones, p = 0.070 y reducción del índice de exacerbaciones, p = 0.032), con la calidad de vida (p = 0.031) y con la valoración global realizada por el profesional (VGP, p = 0.026). Los niveles más bajos de IgE al inicio se asociaron con un menor beneficio del tratamiento.

La talla y la funcionalidad respiratoria presentaron algunas interacciones con ciertas variables de respuesta. Sin embargo, a diferencia de lo observado con la IgE, los resultados no fueron concluyentes. En el modelo de variables múltiples, sólo la IgE basal tuvo un valor predictivo.

En el análisis por subgrupos según la concentración basal de la IgE se constató que el índice de exacerbaciones asmáticas disminuyó en todos los pacientes tratados. Aunque el descenso se observó en los sujetos con cualquier concentración de IgE, la reducción fue estadísticamente significativa en los individuos con IgE en los 3 cuartilos superiores (disminución del 40% al 50% en comparación con el control). Por el contrario, el índice de exacerbaciones graves disminuyó entre un 40% y un 70% en los sujetos que recibieron omalizumab respecto de los pacientes asignados al control, en las 4 categorías de IgE; la diferencia, sin embargo, sólo fue significativa para los cuartilos 1, 3 y 4.

El índice de visitas de urgencia se redujo significativamente en un 30% a 60% en comparación con el grupo control, en los 3 cuartilos superiores de IgE. Cuando se consideró la mejoría en el Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) y en el VEF1, el mayor beneficio se observó en los sujetos de los 3 cuartilos más altos de IgE. La mejoría importante, según la VGP, se produjo en todos los enfermos.

Parte II: identificación de los pacientes que responden al omalizumab

Todas las mediciones de respuesta (con excepción de la mejoría en el VEF1) permitieron discriminar la evolución en términos de las exacerbaciones asmáticas. Los pacientes que respondieron (en función de la VGP y del AQLQ: mejoría de 0.5 puntos o más) presentaron un número sustancialmente inferior de exacerbaciones (agravamiento del asma que requirió el uso de corticoides por vía oral) en comparación con los enfermos que no respondieron. La clasificación de los sujetos que respondieron en función de los síntomas diurnos, de las manifestaciones nocturnas y de los despertares por asma también permitió predecir la evolución, en términos del índice de exacerbaciones.

La utilización de un único parámetro de medición para conocer la respuesta al tratamiento con omalizumab, añaden los expertos, no es apropiada en pacientes con asma porque este procedimiento puede asociarse con un alto índice de falsos negativos. LA VGP también permitió predecir la incidencia de exacerbaciones graves (VEF1 o pico de flujo espiratorio de menos del 60% del valor esperado). En cambio, la frecuencia de exacerbaciones graves a juzgar por el puntaje del AQLQ fue semejante en los enfermos que respondieron y en los que no presentaron respuesta. El análisis global reveló un índice de respuesta, a juzgar por la VGP, similar al que se obtuvo en el INNOVATE.

Los pacientes que respondieron según la VGP tuvieron mayores beneficios en todas las mediciones de evolución, tanto en el INNOVATE como en la población en conjunto. El control del asma mejoró considerablemente y la utilización de los recursos en salud se redujo. La VGP se correlacionó muy bien con la valoración referida por el paciente, tanto en el INNOVATE como en el análisis combinado de los estudios.

Ninguna medición aislada ni en combinación con otras alcanzó un nivel adecuado de sensibilidad y especificidad para detectar los sujetos con respuesta al omalizumab, tal como se logró con la VGP. La reducción en el índice de exacerbaciones en los grupos activos respecto de los grupos control (en función de la VGP) fue más importante en los sujetos que respondieron en comparación con el conjunto de individuos que recibió el anticuerpo monoclonal, independientemente de los niveles basales de IgE.

Discusión

La identificación de los enfermos con asma grave, mal controlada, que responderán al tratamiento con omalizumab es muy importante desde el punto de vista clínico. Sin embargo, los resultados de este estudio indican que es muy difícil predecir qué pacientes lograrán el mayor beneficio a partir de la terapia, en función de las características previas al tratamiento. En cambio, los pacientes que responden se identifican muy bien mediante la VGP y este parámetro sería particularmente útil para decidir qué enfermos deben seguir con esta forma de terapia, después de un período inicial de tratamiento de 16 semanas.

En el estudio INNOVATE, la concentración basal de IgE fue el único factor predictivo de respuesta, tanto en los análisis de variables únicas como múltiples. Sin embargo, en una población más numerosa de enfermos, la relación entre la eficacia de la terapia y la concentración basal de IgE no fue tan notoria. El índice de exacerbaciones en los grupos control fue similar en todas las categorías de IgE, una situación que pone nuevamente de manifiesto la escasa correlación que existe entre los niveles de IgE y la gravedad de la enfermedad. Si bien en el INNOVATE la IgE más baja predijo un beneficio menos marcado del tratamiento con omalizumab, esta relación no se confirmó en el presente estudio con una muestra más amplia de enfermos. Más aun, el efecto de la terapia no se relacionó linealmente con la IgE basal, un hecho que avala la consideración del peso del enfermo -además de la concentración de la IgE- en el momento de decidir la dosis adecuada del fármaco. Los estudios futuros deberán analizar si la determinación de IgE específica predice mejor la respuesta.

En esta investigación, la VGP fue el parámetro de mayor utilidad para predecir la respuesta al tratamiento. Además, permitió identificar los pacientes que tuvieron una reducción sustancial del índice de exacerbaciones, uno de los objetivos principales de la terapia antiasmática. Ninguna medición única o combinación de mediciones se asoció con suficiente sensibilidad y especificidad en la detección de los sujetos con respuesta, en comparación con la VGP. La mejoría de los síntomas asmáticos diurnos y nocturnos y de la calidad de vida avala fuertemente la continuidad de la terapia; sin embargo, los enfermos que no logran estos puntos no necesariamente deben ser privados del tratamiento, ya que una proporción significativa de pacientes con asma se beneficia considerablemente, incluso cuando no alcanzan los umbrales clínicos establecidos de antemano.

Los pacientes que respondieron al omalizumab según la VGP presentaron una reducción más marcada del índice de exacerbaciones en comparación con los enfermos con una IgE total de 76 o más UI/ml. La exclusión de los sujetos con una IgE inferior a 76 UI/ml no mejoró la discriminación en términos de exacerbaciones. Este hallazgo cuestiona fuertemente la selección de los enfermos para el tratamiento con omalizumab en función de presentar una IgE de 30 a 700 UI/ml.

Por su parte, la identificación de los enfermos que no lograrán un beneficio adicional con el tratamiento es de gran significado clínico y para los sistemas de salud. La respuesta al tratamiento debe evaluarse después de un período adecuado (habitualmente de 16 semanas). En conclusión, afirman los expertos, por el momento es difícil predecir de manera confiable qué enfermos lograrán el mayor beneficio a partir del tratamiento con omalizumab. En conjunto, los datos sugieren que la VGP después de las primeras 16 semanas de terapia sería el mejor parámetro de valoración.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología