Novedades en el Tratamiento Antiagregante Plaquetario en el Síndrome Coronario Agudo

• TITULO : Novedades en el Tratamiento Antiagregante Plaquetario en el Síndrome Coronario Agudo
• AUTOR : Angiolillo D
• TITULO ORIGINAL : The Evolution of Antiplatelet Therapy in the Treatment of Acute Coronary Syndromes: From Aspirin to the Present Day
• CITA : Drugs 72(16):2087-2116, 2012
• MICRO : Los nuevos agentes antiagregantes plaquetarios, cuya eficacia parece independiente del genotipo CYP, proporcionan un avance potencial más allá del uso de clopidogrel.

 

Introducción

Se define como síndrome coronario agudo (SCA) a un evento isquémico miocárdico agudo que amenaza la vida, resultantes de la ruptura o erosión de una placa aterosclerótica y de diversos grados de trombosis y embolización distal. Los SCA representan un problema clínico significativo en todo el mundo. De hecho, la mitad de todas las muertes por enfermedades cardiovasculares se puede atribuir a SCA. Se dividen en dos categorías sobre la base del electrocardiograma (ECG): SCA con elevación del segmento ST (SCAEST), que evoluciona en la mayoría de los pacientes en infarto de miocardio con elevación del ST (STEMI, por siglas en inglés); y SCA sin elevación del segmento ST (SCANEST). Este último puede ser dividido en infarto agudo de miocardio sin elevación del ST (NSTEMI, por siglas en inglés) y angina inestable, preferiblemente sobre la base de las mediciones de troponina.

La activación plaquetaria desempeña un papel crítico tanto en la aterosclerosis como en el SCA y, por lo tanto, la terapia antiagregante plaquetaria es fundamental para las estrategias de tratamiento actuales. Además, desde el descubrimiento del mecanismo de acción de la aspirina sobre la actividad de las plaquetas, el conocimiento de la activación plaquetaria y su inhibición han avanzado enormemente, dando lugar a la identificación de nuevos objetivos terapéuticos.

 

Mecanismo de la trombosis mediada por plaquetas

La aterotrombosis (ruptura de una placa aterosclerótica con formación de trombos) es la principal causa de los SCA, y la formación de trombos está mediada por la adhesión, activación y agregación de las plaquetas. Las lesiones en la pared del vaso, tales como la ruptura o la erosión, exponen el subendotelio, lo que permite al factor von Willebrand (FvW) unirse al colágeno. Posteriormente, el colágeno unido a FvW proporciona un punto de adhesión para las plaquetas, que lo hacen a través de la glucoproteína (GP) Ia y los receptores GP VI (para el colágeno), y el complejo GP Ib-IX-V (para el FvW) de estructura única. La siguiente fase es la activación de plaquetas, lo que resulta en la liberación de mediadores autocrinos y paracrinos, tales como el adenosín disfosfato (ADP), tromboxano (TX)-A₂, así como la producción local de trombina. El ADP se une a través de receptores P2Y₁ y P2Y₁₂ en la superficie de las plaquetas; estos receptores juegan un papel central en la amplificación y el mantenimiento de la respuesta de las plaquetas a ADP. El TX-A₂ es producido por las plaquetas activadas a partir de ácido araquidónico a través de la vía de la ciclooxigenasa (COX). La trombina se sintetiza rápidamente de la protrombina del plasma en los sitios de lesión vascular y también es responsable de la generación de fibrina.

El efecto neto del aumento de calcio intracelular y la disminución de AMP cíclico es activar la GPIIb/IIIa, que se une a sustratos adhesivos solubles, incluyendo el fibrinógeno y el FvW. El fibrinógeno forma puentes entre plaquetas activadas, estabilizando de este modo el trombo. Tales trombos ricos en plaquetas (trombos blancos) no son, por lo general, completamente oclusivos y se asocian con SCANEST. Un STEMI, por lo general, es causado por el desarrollo de un trombo rico en fibrina (trombo rojo), que se forma sobre el trombo blanco.

 

Agentes antiagregantes plaquetarios. Aspirina

La aspirina fue el primer antiagregante plaquetario en ser empleado clínicamente. Todavía hoy es recomendada en tratamientos combinados para los pacientes con SCA. Durante mucho tiempo, la aspirina ha sido conocida por ser un inhibidor irreversible, a través de la acetilación de la enzima COX-1 en la vía del ácido araquidónico (así como un débil inhibidor de la COX-2 y otras vías de coagulación mediadas por tromboxano). La aspirina otorga un beneficio clínico a pacientes con alto riesgo de eventos vasculares graves, es decir, infarto de miocardio (IM) no fatal, ictus no fatal o muerte vascular, con alto riesgo definido como enfermedad vascular aguda o anterior, u otros factores predisponentes. En un gran metanálisis (n = 212 000) de estudios controlados disponibles hacia septiembre de 1997, se encontró que la terapia antiagregante plaquetaria contemporánea (incluyendo aspirina) redujo significativamente el riesgo de un evento vascular grave en aproximadamente un 25%. En el estudio CURRENT-OASIS, de 7 pacientes con SCA seleccionados para una estrategia invasiva, se comparó la aspirina en dosis más altas (300 mg/día a 325 mg/día) con aspirina en una dosis baja (75 mg/día a 100 mg/día). Las dosis de aspirina de 75 mg/día a 100 mg/día fueron tan eficaces como las dosis más altas. No hubo diferencias en los criterios principales de valoración (muerte de causa cardiovascular, infarto o accidente cerebrovascular) a los 30 días. A pesar del beneficio terapéutico de la aspirina, algunos pacientes que reciben terapia a largo plazo están en riesgo de eventos trombóticos debido a una insuficiente inhibición de las plaquetas, dando lugar a la expresión «resistencia a la aspirina». La resistencia de laboratorio para los agentes antiagregantes orales se produce cuando el efecto que se espera de un antiagregante plaquetario no se puede obtener debido a cambios en la enzima blanco o receptor. La resistencia a los tratamientos antiagregantes no ha sido claramente definida, y la mayoría de los estudios que investigan el tema han encontrado que diferentes métodos de medición del efecto antiagregante plaquetario de la aspirina no se correlacionan entre ellos. A pesar de esto, un gran metanálisis informó que la prevalencia media de la resistencia clínica a aspirina fue del 27%, y estos pacientes tienen mayor riesgo a largo plazo de eventos cardiovasculares graves. Sin embargo, la resistencia a la aspirina puede ser sobrestimada por análisis de laboratorio no específicos que no aíslan la actividad de COX.

Otras posibles causas de la resistencia observada a la aspirina incluyen la coadministración de antiinflamatorios no esteroides que competitivamente inhiben el acceso de aquella a la COX-1, la falta de formulaciones dispersables de aspirina, la alta reactividad plaquetaria basal y la presencia de ciertas comorbilidades (artritis, diabetes, estrés quirúrgico, entre otras).

La toxicidad gastrointestinal sigue siendo una limitación del uso de aspirina. Incluso, el empleo < 325 mg de aspirina está asociado con un riesgo de 2 a 4 veces mayor de úlceras pépticas sintomáticas o complicadas. El esomeprazol y otros inhibidores de la bomba de protones tienen un papel establecido en la prevención secundaria de toxicidad gastrointestinal, aunque las pruebas para su uso en la prevención primaria son limitadas. La presencia de Helicobacter pylori es un factor de riesgo para la toxicidad gastrointestinal asociada con aspirina; en varios estudios se ha demostrado que su erradicación reduce la incidencia de ésta. El sangrado es también un riesgo con aspirina, en particular en dosis elevadas.

 

Tienopiridinas

Las tienopiridinas irreversiblemente inhiben el receptor de purina P2Y₁₂ por toda la vida de la plaqueta. Son profármacos que requieren transformación hepática en sus metabolitos activos. El desarrollo de las tienopiridinas ha mejorado significativamente los resultados clínicos en SCA. La primera tienopiridina disponible fue ticlopidina, aunque, a pesar de una eficacia prometedora, su uso fue limitado por los frecuentes efectos secundarios, incluyendo algunos potencialmente mortales como la neutropenia y la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT). Siguió luego el desarrollo de clopidogrel, una tienopiridina con un mejor perfil de seguridad. Esto llevó a que la terapia antiagregante dual con aspirina y clopidogrel se convirtiera en el tratamiento estándar. Recientemente, la aparición del más potente prasugrel, una tienopiridina de tercera generación, con un perfil metabólico que difiere del de clopidogrel, ha proporcionado otra opción en el tratamiento de los SCA.

Clopidogrel

El clopidogrel oral fue un avance clínico más allá de la ticlopidina y se convirtió en el tratamiento estándar antes de la aprobación de los agentes antiagregantes plaquetarios recientemente desarrollados. Fue aprobado en dosis de 300 mg (dosis de carga) seguido de 75 mg/día, aunque las normativas permiten una dosis de carga de hasta 600 mg en tratamientos con stents coronarios.

Se absorbe en el intestino, y es metabolizado a través de dos vías competitivas en el hígado. Después de la bioactivación, el metabolito activo se une irreversiblemente al receptor P2Y₁₂. Aunque algunas pruebas recientes sugieren que la paraonoxasa-1 puede desempeñar un papel en la bioactivación de clopidogrel, estudios posteriores no han podido reproducir este hallazgo.

Un número de estudios en diferentes situaciones clínicas han demostrado que el clopidogrel, ya sea solo o combinado con aspirina, es superior a la monoterapia con aspirina en la reducción de la morbilidad o de episodios fatales. Por esta razón, ha sido previamente el tratamiento estándar para SCA. El estudio CURE estudió a 12 562 pacientes con SCANEST asignándolos a clopidogrel (300 mg de carga seguidos por 75 mg una vez al día) o placebo en adición a aspirina durante 3 a 12 meses. En este estudio, el clopidogrel más la aspirina redujeron significativamente el criterio principal de valoración, un criterio combinado de muerte de causa cardiovascular, IM no mortal o ictus, en comparación con la aspirina más placebo. Esta diferencia se atribuyó, principalmente, a una reducción de IM en los que recibieron clopidogrel.

Los estudios también han investigado la acción del clopidogrel en pacientes con STEMI. En el estudio CLARITY, 3 491 pacientes fueron asignados al azar para recibir clopidogrel (300 mg de dosis de carga, seguido de 75 mg/día) o placebo. Cada paciente también recibió aspirina (150 mg a 325 mg en el día 1, y posteriormente 75 mg/día a 162 mg/día), un agente fibrinolítico y, cuando fue apropiado, se les administró heparina. El tratamiento con clopidogrel redujo significativamente la incidencia de la variable principal de eficacia, un combinado de arteria relacionada con el infarto ocluida en la angiografía, muerte o IM recurrente antes de la angiografía.

Aunque la aspirina más el clopidogrel han demostrado eficacia en el SCA, los datos del estudio CHARISMA (n = 15 603) muestran que esta combinación no tiene ninguna ventaja significativa sobre dosis bajas de aspirina sola en la reducción de la tasa de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte por causas cardiovasculares en los pacientes con enfermedad cardiovascular estable o múltiples factores de riesgo. Sin embargo, en un análisis posterior de pacientes con eventos cardiovasculares previos, la adición de clopidogrel demostró beneficios significativos frente a la aspirina sola, lo que sugiere un papel para el tratamiento antiagregante plaquetario intensificado en pacientes de alto riesgo.

Existe una variabilidad interindividual en la respuesta al tratamiento con clopidogrel. Una baja capacidad de respuesta al tratamiento se ha asociado con un aumento de eventos trombóticos, mientras que una mayor capacidad de respuesta se ha asociado con un mayor riesgo de sangrado.
Las razones para la variación en la respuesta al clopidogrel es multifactorial. Entre los factores clínicos, se puede incluir alta reactividad previa al tratamiento, comorbilidades tales como la diabetes (que puede aumentar la reactividad de las plaquetas), cumplimiento deficiente, inadecuada dosificación o interacciones farmacológicas. También, pueden desempeñar un papel en la variación en la respuesta al clopidogrel, factores celulares, tales como una acelerada renovación de las plaquetas y una regulación al alza en sus vías de activación. La respuesta al clopidogrel también puede verse afectada por la variabilidad genética del paciente. Un análisis de la evaluación del impacto de polimorfismos del sistema enzimático citocromo CYP2C19 en los efectos del clopidogrel ha demostrado una fuerte asociación entre el estado de portador del alelo CYP2C19*2 y una alta reactividad residual de las plaquetas.

La variabilidad de la respuesta puede limitar el uso de clopidogrel como un agente antiagregante plaquetario en el implante de stents coronarios. Además, la unión irreversible de clopidogrel al receptor P2Y₁₂ puede ser motivo de preocupación para los pacientes que requieren cirugía de revascularización coronaria. Se ha recomendado que sea retirado durante al menos 5 días antes de cirugía cardíaca debido a la preocupación por sangrado. Sin embargo, la suspensión de clopidogrel puede estar asociada con un aumento en el riesgo IM en alrededor de un 1%.

Se emplearon diversas estrategias en los intentos de superar la variabilidad en la respuesta al clopidogrel. Una de ellas fue la de examinar los beneficios de una «doble dosis». Sin embargo, una respuesta subóptima persistió en el 60% de los pacientes que recibieron la dosis alta de mantenimiento. Un segundo enfoque para superar la variabilidad de la respuesta ha sido administrar simultáneamente un agente con un mecanismo diferente de acción. Se podría esperar que la adición de un antiagregante plaquetario más potente pudiera aumentar significativamente el sangrado. De hecho, en el estudio CURE, los pacientes que recibieron clopidogrel más aspirina experimentaron significativamente más hemorragia mayor según lo definido por el protocolo, en comparación con los tratados con placebo más aspirina, aunque los sangrados potencialmente mortales y el accidente cerebrovascular hemorrágico no eran significativamente diferentes entre los dos grupos. Sin embargo, en el estudio COMMIT, la hemorragia mayor no se incrementó con clopidogrel más aspirina en comparación con placebo más aspirina. Del mismo modo, en los estudios CREDO y CLARITY, el tratamiento con clopidogrel no aumentó significativamente el riesgo de sangrado mayor o menor con respecto a los pacientes que recibieron placebo.

Estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos han demostrado que los inhibidores de la bomba de protones interfieren con la actividad de CYP2C19, lo cual puede tener efectos sobre el clopidogrel (como se observa con omeprazol). Sin embargo, estos hallazgos no se han observado entre el inhibidor de la bomba de protones pantoprazol y clopidogrel. Esta posible interacción es de particular preocupación, ya que a menudo se administra clopidogrel junto con omeprazol para reducir el riesgo de sangrado del tubo de gastrointestinal. Sin embargo, el impacto clínico de tales interacciones sigue siendo controvertido.

 

Prasugrel

El prasugrel está aprobado en pacientes con SCA sometidos a una angioplastia coronaria (ATC) en una dosis de 60 mg (dosis de carga) seguido de 10 mg/día. En los pacientes tratados con prasugrel, también se recomienda que se combine con aspirina (75 mg a 325 mg). Se absorbe rápidamente tras la dosis oral y después se hidroliza a la tiolactona R-95913 (un compuesto intermedio) por carboxilesterasa humana (hCE) 2, principalmente una esterasa intestinal. Por lo tanto, en su caso, en contraste con el de clopidogrel, una esterasa juega un papel esencial en la activación del profármaco. En comparación con clopidogrel, el prasugrel tiene un más rápido, potente y consistente efecto de inhibición de la activación plaquetaria, debido a las concentraciones más altas del metabolito activo generado.

La dosis de carga de 60 mg resultó en un comienzo más rápido, de mayor magnitud y niveles más consistentes en la inhibición de la función plaquetaria que cualquiera de las dosis de carga de clopidogrel.

En un estudio clave, TRITON-TIMI 38 (n = 13 608), se comparó el prasugrel con el clopidogrel en pacientes con SCA de moderado a alto riesgo y ATC programada. El prasugrel redujo el criterio principal de valoración (muerte por causas cardiovasculares, IM no fatal o ictus no mortal) en comparación con la dosis estándar de clopidogrel por 6 a 15 meses. Esta disminución significativa en los eventos fue impulsada por una reducción significativa de IM no fatal; las diferencias en muerte por causas cardiovasculares y accidentes cerebrovasculares (ACV) no mortales no fueron significativas. También, se observaron reducciones significativamente mayores en las tasas de revascularización urgente del vaso blanco y trombosis del stent con prasugrel en comparación con clopidogrel.

El análisis post hoc de TRITON-TIMI 38 mostró que los pacientes de edad avanzada (> 75 años), los pacientes con un ACV o ataque isquémico transitorio (AIT) previo y los pacientes de bajo peso corporal (< 60 kg) no experimentaron un beneficio clínico neto.

Los pacientes con antecedentes de eventos cerebrovasculares no experimentaron ningún beneficio significativo de prasugrel sobre clopidogrel en términos del criterio principal de valoración y mostraron una tendencia hacia un incremento en hemorragia mayor TIMI, incluyendo hemorragia intracraneal.

También, se sabe que existe una fuerte asociación entre la reactividad plaquetaria postratamiento y la aparición de los principales eventos adversos post-ATC. En una investigación de la relación entre la reactividad plaquetaria, luego de la dosis de carga de prasugrel, y los eventos trombóticos, el 25% de los pacientes tuvo alta reactividad, y se observó una tasa significativamente mayor de trombosis recurrente durante el período de 1 mes después de ATC.

El prasugrel se asoció con un riesgo incrementado de hemorragia mayor TIMI no relacionada con cirugía de bypass coronario, lo cual también incluía sangrado potencialmente mortal.

La información actual para prescribir prasugrel contiene un recuadro de advertencia de riesgo de hemorragia significativa y fatal, y las contraindicaciones para este agente incluyen sangrado activo y antecedentes de AIT o ACV. No se recomienda para pacientes > 75 años (a menos que el paciente también tenga diabetes o antecedente de infarto de miocardio previo), ni para aquellos que requieren cirugía de bypass coronario. El riesgo de sangrado incluye el bajo peso corporal (< 60 kg). La Food and Drug Administration de EE.UU. recomienda que una dosis de mantenimiento de prasugrel de 5mg/día se debe considerar para los pacientes de peso < 60 kg, aunque la eficacia y seguridad de este esquema no se ha estudiado de manera prospectiva.

A diferencia de clopidogrel, el prasugrel se puede administrar con inductores o inhibidores del sistema enzimático citocromo CYP, y también se pueden administrar con inhibidores de la bomba de protones. No se afecta por polimorfismos de CYP2C19 o ABCB1.

Ticagrelor

El ticagrelor es de una nueva clase de agentes químicos, las ciclopentiltriazolopirimidinas (CPTP). El ticagrelor se une reversiblemente al receptor P2Y₁₂ de una manera que es no competitiva con ADP, lo que sugiere un sitio de unión independiente para las CPTP. No es un profármaco y no requiere activación metabólica con el fin de ejercer su actividad .Se absorbe rápidamente tras su administración oral, y las concentraciones plasmáticas máximas se obtienen después de aproximadamente 1.5 a 3 horas. Es metabolizado principalmente por el CYP3A. El ticagrelor ha demostrado mayor eficacia antiagregante plaquetaria que el clopidogrel, con una inhibición de la agregación plaquetaria superior y más consistente. En el estudio PLATO, 18 624 pacientes con SCA fueron asignados al azar al tratamiento con ticagrelor (180 mg en dosis de carga, luego 90 mg dos veces al día) o clopidogrel (dosis de carga de 300 mg a 600 mg y, a continuación, 75 mg/día). A los 12 meses, el criterio principal de valoración, la tasa de combinación de muerte por causas vasculares, IM o ACV, fue significativamente menor en el grupo ticagrelor que en el grupo clopidogrel. Este descenso significativo de los eventos se debió a la reducción de las muertes de causa vascular. También, se observaron reducciones significativas con ticagrelor en comparación con clopidogrel de muerte por cualquier causa, IM o ACV.

La consistencia de la respuesta se observó entre 30 subgrupos de pacientes. Se observó una menor eficacia relativa en tres subgrupos: pacientes de peso inferior a la media de peso para su sexo, pacientes que no tomaban agentes de reducción de lípidos al momento de la selección y los pacientes seleccionados en centros de América del Norte.

Subsiguientes análisis mostraron que la variabilidad regional estuvo posiblemente relacionada con la dosis de mantenimiento de aspirina, pero no podía excluirse el azar. Aunque el mecanismo de una interacción potencial entre aspirina en dosis altas y ticagrelor no está claro, es posible que la reducción dependiente de la dosis en la síntesis de prostaglandinas antitrombóticas y vasodilatadoras observado con aspirina, puede resultar en efectos negativos sobre el sistema cardiovascular. No hubo diferencias significativas en las tasas de hemorragia mayor, en general, entre los grupos del estudio PLATO. Sin embargo, el ticagrelor fue asociado con una mayor frecuencia de sangrado mayor no relacionado con cirugía de bypass coronario.

El ticagrelor está contraindicado en pacientes con hemorragia activa, antecedentes de emorragia intracraneal o grave deterioro hepático. Las dosis de mantenimiento de la aspirina no deben exceder los 100 mg/día, sobre la base de una relación en los datos PLATO entre la dosis de mantenimiento de aspirina y la eficacia relativa de ticagrelor en comparación con clopidogrel.

También, existen advertencias y precauciones para el ticagrelor. La administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol) y el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína), no son recomendables. Los sustratos del CYP3A4, tales como simvastatina y lovastatina no se deben administrar en dosis mayores de 40 mg. El ticagrelor es también un inhibidor de la GP P, de modo que los niveles de digoxina deben monitorizarse. Sin embargo, el ticagrelor se puede administrar con inhibidores de la bomba de protones. No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve, pero no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

 

Antagonistas de la GP IIb/IIIa

Los inhibidores de la GP IIb/IIIa representan otra estrategia en la inhibición de la activación de plaquetas mediada por fibrinógeno. Hay varios agentes aprobados en este contexto. El interés en la investigación en inhibidores de la GP IIb/IIIa orales se ha atenuado debido a datos negativos, incluyendo un aumento de la mortalidad, a partir de una serie de estudios en pacientes con SCA o sometidos a ATC. En una revisión sistemática, también se encontró que los inhibidores intravenosos de GP IIb/IIIa aumentaban significativamente a 30 días la hemorragia mayor en comparación con placebo. En los EE.UU., las terapias aprobadas están limitadas a la administración hospitalaria en pacientes con SCA sometidos a ATC, por lo que no se utilizan para el tratamiento a largo plazo.

El abciximab es un fragmento quimérico de un anticuerpo monoclonal que se une no específicamente al receptor plaquetario de GPIIb/IIIa y otros focos. En un estudio, el abciximab redujo el riesgo de eventos en comparación con el placebo en pacientes de alto riesgo con SCANEST programados para ATC tras el tratamiento con clopidogrel, pero sólo en los pacientes que se presentaron con altos niveles de troponina. En un metanálisis de estudios de evaluación de pacientes con STEMI tratados con ATC primaria e implante de stent (n = 1 101), la mortalidad o el reinfarto se redujo en los pacientes que recibieron abciximab frente a placebo. Sin embargo, el abciximab también puede estar asociado con un aumento en el riesgo de trombocitopenia. Tomados en conjunto, los datos sugieren que tales compuestos sólo se deben utilizar para el tratamiento de pacientes de alto riesgo con SCA y marcadores cardíacos positivos.

El tirofibán es una molécula pequeña, antagonista no peptídico del receptor plaquetario GPIIb/IIIa estudiado ampliamente en el contexto de ATC. En un metanálisis (n = 20 006), fue significativamente más eficaz que el placebo para reducir el riesgo de mortalidad.

Se señala que varias otras estrategias terapéuticas están actualmente bajo investigación para el tratamiento de SCA.

 

Conclusiones

La creciente comprensión de la biología celular, que subyace a la fisiopatología de los SCA, y los avances en el diseño de fármacos han provocado considerables avances en el potencial de tratamiento de este síndrome. Nuevos agentes antiagregantes plaquetarios cuya eficacia parece independiente del genotipo CYP, tales como prasugrel y ticagrelor, proporcionan un avance potencial más allá del clopidogrel, y otros compuestos en desarrollo clínico son prometedores para el futuro tratamiento de estas condiciones. En conjunto, éstas son razones de peso para esperar mejores resultados en el tratamiento de los pacientes con SCA.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología