Novedades en la Fisiopatogenia de la Diabetes Tipo 2

• AUTOR : Khardori R
• TITULO ORIGINAL : Changing Paradigms in Type 2 Diabetes Mellitus
• CITA : Indian Journal of Endocrinology and Metabolism 17(S1):68-71, Oct 2013
• MICRO : La mejor comprensión de los mecanismos que participan en la reducción de la secreción de insulina ayudará a crear nuevas estrategias terapéuticas para esta enfermedad, cuya prevalencia es creciente en todo el mundo. En este contexto, el glucagón merece especial atención.

Introducción

Diversos estudios demostraron que, en los pacientes con diabetes, el control estricto de la glucemia reduce significativamente el riesgo de aparición de complicaciones microvasculares y, posiblemente, también, de eventos macrovasculares a largo plazo. A pesar de la disponibilidad de distintas clases de agentes hipoglucemiantes, un estudio reciente de los EE.UU. reveló que casi la mitad de los adultos estadounidenses con diabetes no logra alcanzar los objetivos deseados, en términos de los niveles de la glucemia, establecidos por las recomendaciones vigentes. Posiblemente, este fenómeno tenga que ver, al menos en parte, con el hecho de que los fármacos que se utilizan en la actualidad no corrigen los trastornos inicialmente involucrados en la enfermedad.

En el modelo fisiopatogénico convencional, la resistencia a la insulina es el determinante principal en la aparición de la diabetes; la disfunción de las células beta, de aparición posterior, parece responsable del síndrome clínico y de la hiperglucemia. En este contexto, los fármacos antidiabéticos se crearon específicamente con la finalidad de revertir el estado de resistencia a la insulina y mejorar la evolución. Indudablemente, la resistencia a la insulina es uno de los mecanismos que participan en la disfunción de las células beta del páncreas; diversos estudios con ratones transgénicos revelaron el papel de las vías de señalización, dependientes del sustrato 2 del receptor de insulina, en la correcta función de las células beta. Sin embargo, los modelos murinos transgénicos que no expresan receptores para la insulina o receptores para el factor de crecimiento 1 similar a la insulina (IGF-1) han sido cuestionados por razones técnicas. De hecho, añade el experto, es muy posible que la modulación de las células de los islotes tenga lugar a nivel del sistema nervioso central (SNC) o mediante la regulación local de otras hormonas o moléculas de transmisión.

La función de las células beta está estrechamente vinculada a la función de las células alfa que sintetizan glucagón. La insulina reduce en forma directa, e indirectamente, vía el SNC (hipotálamo ventromedial), la síntesis de glucagón por las células alfa. Los ratones que no expresan receptores para la insulina en las células alfa se caracterizan por la secreción excesiva de glucagón en la fase posprandial y por la síntesis alterada de glucagón en el estado de ayuno, alteraciones que también se observan en la diabetes tipo 2. Además, estos animales presentan expansión de la masa de células beta, un fenómeno que confirma el importante papel del glucagón sobre éstas. Las nuevas células beta parecen surgir a partir de las células alfa, un fenómeno que motiva la depleción de la masa de células alfa; la información en conjunto avala el papel relevante de las células alfa en la reparación y la regeneración de las células beta dañadas.

Resistencia a la insulina como determinante principal de la diabetes tipo 2

La resistencia a la insulina no necesariamente se asocia con diabetes; además, la resistencia a la insulina, en ausencia de disfunción de las células beta, no genera diabetes. Con frecuencia, la resistencia a la insulina se vincula con la obesidad y la hiperinsulinemia. En la obesidad, las células adiposas sintetizan diversas citoquinas que comprometen la sensibilidad a la insulina. En este escenario, las células adiposas «enfermas» serían la causa de la resistencia a la insulina y no una consecuencia del trastorno metabólico. Sin embargo, no existen dudas de que la resistencia a la insulina compromete la función de las células beta.

La evolución desfavorable, en términos vasculares, asociada con los agentes que aumentan la sensibilidad a la insulina, por ejemplo, la rosiglitazona, también cuestiona el papel de la resistencia a la insulina, como un determinante del daño vascular. La pioglitazona también parece asociarse con efectos vasculares adversos, especialmente en los sujetos de edad avanzada. Estas observaciones motivaron la teoría de que la resistencia a la insulina conferiría cierto efecto cardioprotector. En este contexto, sin embargo, las consecuencias adversas de la resistencia a la insulina, en la evolución de la diabetes, no deben ser desmerecidas. En todo caso, la resistencia a la insulina no sería un desencadenante primario.

Consideraciones sobre las células beta

En general, se considera que la disfunción de las células beta del páncreas es secundaria a la lipotoxicidad, a la glucotoxicidad, al estrés oxidativo, a la inflamación y al aumento de la apoptosis. El control de la glucemia y la corrección de los trastornos lipídicos se asocian con mejoría de la función de las células beta, incluso en ausencia de cambios en el estado de resistencia a la insulina. Asimismo, independientemente de la intensidad de la resistencia a la insulina, la hiperglucemia sólo aparece cuando se compromete la función de las células beta. La hiperglucemia afecta no sólo a las células beta, sino también a las células hepáticas, renales y musculares, efectos que agravan el trastorno metabólico.

Hasta hace relativamente poco tiempo, los fármacos antidiabéticos tenían por objetivo aumentar la acción de la insulina o estimular la síntesis de la hormona. En este escenario, se consideraba que la hiperinsulinemia era un trastorno relativamente inocuo. Sin embargo, el control estricto de la glucemia se ha asociado con resultados desalentadores, en términos de la prevención de eventos cardiovasculares.

En función de los resultados de los estudios ACCORD y VADT, en la actualidad se cuestiona la seguridad del control intensivo de la glucemia en los sujetos con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular. En el estudio NODS, el descenso intensivo de la glucemia no fue beneficioso; en cambio, se asoció con 3 veces más riesgo de accidente cerebrovascular.

Además de la participación del eje insulina-glucosa, las alteraciones de los lípidos también parecen desempeñar un papel etiopatogénico decisivo. Numerosos estudios recientes demostraron la participación de diversos sistemas en la regulación de la masa y la función de las células beta; las observaciones podrían tener consecuencias terapéuticas importantes. La posible similitud de las células beta en células alfa podría contribuir en el agravamiento progresivo de la hiperglucemia, en el transcurso de la diabetes tipo 2. Se ha observado que la conversión de las células beta maduras a células alfa ocurriría en ausencia de modificaciones genéticas; por lo tanto, los fármacos que bloquean este proceso podrían ser de utilidad.

Los hallazgos observados en las últimas cuatro décadas ponen de manifiesto el papel fisiopatogénico del glucagón. En los pacientes con diabetes tipo 1, la mayoría de las alteraciones vinculadas con la ausencia de insulina pueden revertirse mediante la supresión del glucagón. En un estudio, la somatostatina fue suficiente para el tratamiento de la cetoacidosis diabética. Asimismo, en ratones con deficiencia de insulina y diabetes tipo 1 no controlada, la administración de leptina recombinante revirtió el síndrome catabólico. La información en conjunto sugiere que en los estados caracterizados por la disfunción o la ineficiencia de las células beta, el glucagón agravaría aun más la situación. En este contexto, la terapia sustitutiva con insulina, en forma exclusiva, sería inapropiada, ya que no generaría niveles locales de la hormona, suficientes para suprimir la síntesis de glucagón.

Aunque la función principal del glucagón es estimular la producción hepática de glucosa, recientemente se observó que la hormona también ejerce el efecto contrario, mediante su acción en la región hipotalámica mediobasal. Las dietas ricas en grasas anulan este mecanismo de retroalimentación y agravan la hiperglucemia que se observa en la obesidad y en la diabetes. Los modelos experimentales (ratones sin expresión de receptores para el glucagón) y los estudios con supresores del glucagón (agonistas del GLP-1) confirman la importancia del glucagón en los trastornos metabólicos que caracterizan a la diabetes.

Un nuevo paradigma en la etiopatogenia de la diabetes

En el nuevo modelo, los dos tipos de células de los islotes pancreáticos y los mecanismos hepáticos de regulación y en el SNC tienen gran importancia. Aunque la acción de la insulina también parece independiente de este circuito, la función del glucagón depende básicamente de la integridad del sistema. Sin embargo, si bien la reducción de la secreción de glucagón sería beneficiosa en los estados de hiperglucemia, los efectos de la supresión sostenida del glucagón todavía no se conocen. No debe olvidarse que el glucagón representa el mecanismo principal de defensa en la hipoglucemia, de modo tal que la anulación de los efectos de esta hormona podría afectar adversamente la recuperación de la hipoglucemia, uno de los problemas principales en las personas con diabetes.

Incluso así, parece oportuno ampliar las perspectivas terapéuticas, ya que la terapia exclusiva con insulina no se asocia con el control adecuado de la enfermedad, especialmente en los pacientes con diabetes de larga evolución, con complicaciones vasculares. La hiperinsulinemia, considerada hasta hace poco un trastorno relativamente benigno, secundario a la resistencia a la insulina, no sería inocua. Los estudios con animales sugieren que la hiperinsulinemia contribuiría a la expansión de la masa grasa y a las complicaciones metabólicas que se observan en los enfermos con obesidad. Asimismo, el tratamiento de la resistencia a la insulina, con dosis más altas de insulina, podría ser particularmente desfavorable en aquellos tejidos en los cuales la resistencia a la hormona protegería contra el estrés metabólico. Las estrategias destinadas a revertir la hipersecreción de glucagón podrían, entonces, ser más apropiadas en estas circunstancias.

 Síntesis

La diabetes tipo 2 es una enfermedad cada vez más común en todo el mundo. Los hipoglucemiantes orales dejan de ser eficaces en algún momento de la enfermedad y la administración de insulina no siempre es una estrategia segura. Las opciones terapéuticas futuras deberán estar destinadas a contrarrestar los efectos hepáticos del glucagón, pero no su acción en el SNC. Las alternativas futuras deben ser seguras y no asociarse con efectos adversos graves, tales como hiperplasia celular o trastornos hepáticos. Por el momento, concluye el autor, parece razonable evitar el uso de insulina, cuando se alcanza el límite de seguridad.

Ref : ENDO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología