Nueva Alternativa Terapéutica para el Tratamiento de la Esclerosis Múltiple

• AUTOR : Zhornitsky S, Yong V, Metz LM y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Quetiapine Fumarate for the Treatment of Multiple Sclerosis: Focus on Myelin Repair
• CITA : CNS Neuroscience & Therapeutics 19(10):737-744, Oct 2013
• MICRO : Se presentan nuevos objetivos terapéuticos de un fármaco conocido: el papel de la quetiapina en la reparación de las lesiones provocadas a nivel del sistema nervioso central en la esclerosis múltiple.

Introducción

La esclerosis múltiple (EM), una enfermedad inflamatoria y degenerativa del sistema nervioso central, se caracteriza por la pérdida progresiva de oligodendrocitos y neuronas, con degeneración axonal y desmielinización. Distintos fármacos han sido utilizados con el objetivo de disminuir las alteraciones inmunológicas; además, diversos trabajos han comprobado menos recaídas y menos signos de inflamación en la resonancia magnética. Cuando los pacientes presentan la forma recurrente-remitente de EM (EMRR), los resultados terapéuticos son mejores.

Sin embargo, no existen tratamientos para las formas progresivas de la EM, cuando la degeneración de las neuronas y los axones es continua. Pueden ser útiles las terapias neuroprotectoras o los fármacos que facilitan la reconstrucción de la mielina.

Las nuevas investigaciones farmacológicas se orientan, principalmente, hacia dos objetivos. En primer lugar, la necesidad de perfeccionar los inmunomoduladores para el tratamiento de la EMRR y, en segundo lugar, lo que se considera el límite próximo por superar en el tratamiento de EM, la remielinización y la neuroprotección.

Dado que la conservación de la integridad de las unidades axón-mielina es un objetivo terapéutico importante, los tratamientos que promueven la remielinización pueden, también, comportarse como neuroprotectores y ser útiles para disminuir la pérdida de neuronas y axones en las formas progresivas de la EM. Al restablecerse la estructura, la remielinización puede, asimismo, restaurar las funciones en todas las formas de la enfermedad.

Etiopatogenia

El origen de la EM es un tema no resuelto. Una primera hipótesis postula el mecanismo inmunológico «de afuera hacia adentro», en el que los linfocitos T serían activados en la periferia y los subconjuntos activados de células T y otras células del sistema inmunitario ingresarían al sistema nervioso central (SNC). Al atravesar la barrera hematoencefálica, provocarían lesiones en la mielina y los axones.

Las células T activadas pueden tener toxicidad neuronal directa. Los macrófagos y la microglía segregan factores que causan lesiones, como el factor de necrosis tumoral alfa, la interleuquina 1beta, las especies reactivas de oxígeno, el glutamato y el peroxinitrito. Como la mielina protege a los axones, las lesiones causadas a la mielina afectan la integridad axonal.

Una segunda hipótesis sostiene que la disfunción inicial se produce dentro del SNC y los antígenos se movilizan a través de los ganglios linfáticos. Se activarían las células T y otros subconjuntos de células inmunes. En esta hipótesis «de adentro hacia afuera», la alteración inicial a nivel del SNC puede ser inmunológica o no.

Fármacos remielinizantes y neuroprotectores

El resultado de la movilización de las células inmunológicas dentro del SNC, cualquiera sea el mecanismo que le dio origen, es la inflamación, la desmielinización, la pérdida de oligodendrocitos y la lesión y la muerte de los axones y las neuronas.

Los tratamientos habituales de la EM incluyen interferón beta, acetato de glatiramer, fingolimod y natalizumab. Sus efectos clínicos parecen deberse a la inmunomodulación, provocando la reducción de los daños sobre el SNC. Estos fármacos reducen las recaídas, pero no se ha demostrado la disminución de la progresión de la enfermedad.

Los nuevos tratamientos para la EM deberían cumplir tres requisitos: en primer lugar, aumentar la remielinización endógena y así proteger a los axones del proceso degenerativo; en segundo lugar, tener funciones de neuroprotección, reduciendo las lesiones a nivel neurológico y, por último, actuar como inmunomoduladores dentro del SNC para reducir la activación microglial y disminuir los niveles de leucocitos proinflamatorios y sus productos. Estos tratamientos podrían utilizarse como monoterapia en la EMRR o para aumentar la eficacia de los fármacos ya aprobados para su uso en la EM.

Quetiapina

La quetiapina es un antipsicótico atípico con actividad farmacológica de amplio espectro. Ha demostrado efectos beneficiosos en los trastornos del estado de ánimo, la psicosis y el insomnio, y es posible que también actúe sobre el dolor. Se ha utilizado ampliamente en enfermedades psiquiátricas y no psiquiátricas.

Algunos estudios recientes mostraron que la quetiapina posee propiedades remielinizantes y neuroprotectoras en modelos de desmielinización con animales, como la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), la inducida por la cuprizona y la desmielinización global inducida por isquemia cerebral.

Cuando los ratones ingieren cuprizona, presentan una desmielinización rápida en múltiples regiones cerebrales. En lugar de mecanismos de tipo inmunológico, se produce una quelación con el cobre y la muerte de los oligodendrocitos. Las regiones afectadas incluyen el cuerpo calloso, el hipocampo, el cerebelo, el núcleo caudado y el putamen.

Se utiliza como modelo de desmielinización aguda cuando se administra durante 4 a 6 semanas. Al retirarse de la dieta, se reactiva la mielinización endógena en las semanas siguientes. Cuando se administra durante más de 12 semanas, la remielinización es menor y se utiliza como modelo de desmielinización crónica con animales.

Se observó que, con la administración de quetiapina durante el período de recuperación, se aceleraba la recuperación de la mielina, aumentaba el número de oligodendrocitos maduros y mejoraba la memora espacial.

La desmielinización inducida por isquemia cerebral global es un modelo en animales de accidente cerebrovascular y de depresión en el compromiso vascular de larga data. Están involucrados mecanismos inflamatorios, de estrés oxidativo y niveles elevados de glutamato. En un estudio reciente se examinaron los efectos de la quetiapina en ratones sometidos a isquemia cerebral global. Los resultados mostraron una reducción significativa de la destrucción mielínica y la pérdida de oligodendrocitos. Además, los investigadores demostraron que la isquemia indujo cambios de comportamiento semejantes a la depresión y la ansiedad, alteraciones de la memoria espacial, neurodegeneración del hilio del hipocampo, mientras que la quetiapina atenuó en forma significativa todos estos cambios.

Los modelos de desmielinización mediados por la respuesta inmune se utilizan con frecuencia para la investigación preclínica de los fármacos con los que se podría tratar la EM. La EAE es el modelo más característico. Los animales son inmunizados contra los péptidos de las proteínas que conforman la mielina. El sistema inmunitario produce, entonces, células T que reaccionan ante la mielina e invaden el SNC atacando la mielina y los axones, y se desarrolla una parálisis ascendente característica. En los ratones tratados con quetiapina, la lesión neurológica se estabiliza. En el examen histológico se observa la reducción de los macrófagos y microglía activados, CD4+, CD8+ y astrocitos activados en la médula espinal.

Estos resultados en conjunto sugieren que la quetiapina presenta propiedades inmunomoduladoras con efectos protectores del SNC, tanto en enfermedades inflamatorias como no inflamatorias.

Los mecanismos involucrados parecen ser la estimulación de la proliferación y la maduración de los oligodendrocitos, la liberación de factores neurotróficos, el aumento de las defensas antioxidantes, la captación de radicales libres y la inhibición de la microglía activada, los astrocitos y los linfocitos T.

La quetiapina presenta, además, efectos beneficiosos sobre las comorbilidades, cuya frecuencia es alta en EM. Estos son la depresión, la ansiedad, el insomnio y el dolor.

Los autores sostienen que los resultados de las investigaciones previas justifican la realización de ensayos clínicos en fase IIa para determinar la tolerabilidad del fumarato de quetiapina en la EM, seguido de un estudio en fase IIb con la finalidad de examinar los efectos del fármaco sobre la mielinización y otros resultados por evaluar.

Los efectos adversos encontrados, en particular con dosis bajas a moderadas, por ejemplo, de 300 mg/día, son relativamente leves, considerando la gravedad de la enfermedad por tratar. Se ha observado sedación, sequedad en la mucosa bucal, mareos, cefaleas y náuseas.

Puede ejercer efectos metabólicos, como aumento del colesterol sérico, triglicéridos o incremento de peso. Las consecuencias clínicas de estos efectos podrían ser bajas para los individuos cuyo riesgo de enfermedad metabólica también es bajo. Se desconoce si el riesgo de los pacientes con EM puede ser mayor o menor al recibir quetiapina.

Conclusiones

El fumarato de quetiapina es un antipsicótico atípico con propiedades remielinizantes y neuroprotectoras, según los resultados obtenidos en modelos inflamatorios y no inflamatorios de desmielinización, incluida la encefalomielitis autoinmune experimental, la inducida por cuprizona y la desmielinización global inducida por isquemia cerebral.

Los estudios preclínicos sugieren que la quetiapina ejerce estos efectos mediante la estimulación de la proliferación y la maduración de los oligodendrocitos, la liberación de factores neurotróficos, el aumento de las defensas antioxidantes, la captación de radicales libres y la inhibición de la microglía activada, los astrocitos y los linfocitos T. Este fármaco puede ser beneficioso para los síntomas psiquiátricos y no psiquiátricos de la EM, como la depresión, la ansiedad, el insomnio y, también, el dolor. Estos datos son el fundamento para realizar ensayos clínicos que determinen la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia del fumarato de quetiapina como tratamiento de la EM.

Ref : NEURO, SEROQUEL.

Especialidad: Bibliografía - Neurología