Nueva Clase de Drogas Antihipertensivas que Bloquean el Sistema Renina-Angiotensina

• AUTOR: Frampton JE y Curran MP
• TITULO ORIGINAL: Aliskiren: A Review of its Use in the Management of Hypertension
• CITA: Drugs 67(12):1767-1792, 2007
• MICRO: Aliskiren es un inhibidor directo de renina aprobado en los EE.UU. para el tratamiento de la hipertensión, que produce una inhibición más completa del sistema renina-angiotensina; su perfil farmacocinético permite la administración 1 vez por día, con bajo potencial de interacciones farmacológicas.

Inhibición del sistema renina-angiotensina y regulación de la presión arterial

El sistema renina-angiotensina (SRA) desempeña un papel en la regulación de la presión arterial (PA), el equilibrio hidroelectrolítico y el crecimiento vascular. Logra sus efectos a través de la hormona angiotensina II (AT II). El bloqueo excesivo del SRA, mediante inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o bloqueantes de los receptores de AT II (BRA) constituye una estrategia terapéutica sumamente eficaz en el tratamiento de diversos trastornos cardiovasculares (CV), incluyendo la hipertensión arterial (HT), insuficiencia cardíaca, nefropatía (diabética y no diabética) y aterosclerosis. Sin embargo, con estos agentes, la inhibición de la actividad del SRA es incompleta debido al aumento compensador de los niveles plasmáticos de renina, que se debe a la interrupción del efecto de retroalimentación negativo permanente de AT II sobre la secreción de renina, y al incremento de la actividad de la renina plasmática (ARP, síntesis de AT I, medido por radioinmunoanálisis). Los IECA se ven limitados porque una proporción sustancial de AT II es generada a partir de AT I por vías que no dependen de la ECA, como las mediadas por la quimasa y la enzima generadora de AT símil quimotripsina (escape de ECA). El incremento de la ARP per se puede representar un factor de riesgo CV (para infarto de miocardio en pacientes con HT) y ha sido asociado con daño de órganos blanco. La renina es la enzima involucrada en el paso inicial limitante de la cascada del SRA y reconocida, desde hace tiempo, como el objetivo óptimo para el bloqueo del SRA. Los inhibidores de la renina inhiben el paso del angiotensinógeno a AT I y, de este modo, disminuyen los niveles de ARP, AT I y AT II. Por lo tanto, los inhibidores de la renina pueden ofrecer un perfil terapéutico diferente del de los IECA (que también inhiben la degradación de bradiquinina, que se asocia con tos y angioedema) y de los BRA.

Aliskiren (ALK) es el primer miembro de una nueva clase de inhibidores directos de la renina, no peptídicos y de bajo peso molecular, para administración por vía oral y formulados para el tratamiento de la HT y las enfermedades CV relacionadas.

Los beta bloqueantes actúan en forma indirecta mediante la inhibición de la secreción de noradrenalina de terminales simpáticas hacia receptores beta₁ del aparato yuxtaglomerular; de este modo, inhiben la secreción de renina.

Propiedades farmacodinámicas

La concentración de ALK, que produce 50% de inhibición, es 0.6 nmol/l. Un estudio (Nussberger y colaboradores) aleatorizado realizado en voluntarios sanos, asignados a dieta normosódica, mostró que las dosis únicas y múltiples de ALK (40, 80, 160 y 640 mg) redujeron la ARP y los niveles plasmáticos de AT I/AT II y aumentaron las concentraciones de renina en forma dependiente de la dosis. Estos cambios pudieron observarse en 30 minutos a 1 hora luego de recibir una dosis de 160 mg y persistieron hasta 6 horas (reducción de AT I/AT II), 10 horas (reducción de ARP) y 24 horas (aumento de renina). También se verificaron resultados similares con dosis repetidas durante 8 días. La reducción de la excreción urinaria de aldosterona se sostuvo, mientras que la disminución de sus niveles plasmáticos fue transitoria.

El tratamiento con 150 a 600 mg/día de ALK durante 8 semanas redujo la ARP un 70% a pesar del estímulo de aumento de la dosis dependiente de la renina. Esto contrasta con el aumento, tanto de la ARP como de la renina por los IECA y los BRA. Sin embargo, se desconocen las consecuencias clínicas de estas diferencias.

El aumento sinérgico del nivel de renina con ALK en combinación con ramipril y valsartán sugiere un incremento del efecto sobre el bloqueo del SRA.

Farmacocinética

La biodisponibilidad oral es de 2.5%. La concentración plasmática pico (C_máx) y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo aumentó en forma lineal y en proporción con las dosis entre 75 mg y 600 mg. La C_máx se alcanzó 2.5 a 3 horas después de la administración de una dosis de 150 mg o 300 mg. La concentración plasmática en estado estacionario se alcanza en 1 semana y dobla la dosis inicial. Tiene una vida media de acumulación de 24 horas. La C_máx y el área bajo la curva se reducen de manera sustancial (85% y 71%, respectivamente) con la coadministración con alimentos ricos en grasas. La unión a proteínas plasmáticas es de 49.5%, se elimina casi sin modificaciones por las heces y la enzima CYP 3A4 parece la responsable del metabolismo de ALK.

La farmacocinética no fue evaluada en sujetos menores de 18 años. En pacientes ancianos, la C_máx y el área bajo la curva, luego de una dosis de 300 mg, aumentaron 28% y 57% en comparación con sujetos entre 18 y 45 años. Sin embargo, no es necesario ajustar la dosis inicial en individuos ancianos.

La farmacocinética de ALK no se ve afectada por la presencia de insuficiencia renal o hepática leve a grave, por lo que no requiere ajuste de dosis en estas circunstancias. Presenta bajo potencial de interacciones farmacológicas debido a su falta de efecto sobre la actividad de las isoenzimas CYP, junto con su mínimo metabolismo y moderada unión a proteínas. Los efectos de ALK sobre la farmacocinética de warfarina no fueron evaluados en estudios clínicos bien controlados.

Eficacia terapéutica

Varios estudios han evaluado la eficacia de ALK como monoterapia o en combinación con otros antihipertensivos en el tratamiento de la HT leve a moderada. Las dosis recomendadas de este agente son de 150 o 300 mg/día. Se observó un efecto antihipertensivo dependiente de la dosis cuando ésta se aumentó de 150 a 300 mg/día pero no desde 300 a 600 mg/día.

Monoterapia

Comparación con placebo. La monoterapia a corto plazo con ALK en dosis de 150 o 300 mg/día resultó superior al placebo en la reducción del nivel mínimo de PA diastólica media en posición sentada (msDBP [mean sitting diastolic blood pressure]) (criterio de valoración principal) y de PA sistólica media en posición sentada (msSBP [mean sitting systolic blood pressure]) en pacientes con HT leve a moderada en todos los estudios excepto en uno (en el que hubo un gran efecto placebo). La reducción de msDBP con 150 mg/d de ALK alcanzó significación estadística en la población por protocolo.

Se observó un efecto dosis-respuesta significativo cuando se aumentó la dosis de 150 a 300 mg/día. El tratamiento durante 8 semanas con 150 y 300 mg/día de ALK resultó en la reducción de cuadrados mínimos medios de msDBP mínima de 7.8 a 10.3 mm Hg y 10.3 a 12.3 mm Hg. Las disminuciones correspondientes en msSBP fueron 8.7 a 13 mm Hg y 14.1 a 15.8 mm Hg, en tanto que con placebo estos valores fueron de 3.3 a 8.6 mm Hg y 2.9 a 10 mm Hg para msDBP y msSBP, respectivamente.

Entre 70% y 80% del efecto reductor de ALK sobre la PA se logró hacia la primera visita de seguimiento (semana 2). Las reducciones de msDBP y msSBP fueron casi máximas hacia la semana 4. El efecto antihipertensivo de este agente en dosis de 150 y 300 mg/día se mantuvo durante 24 horas, de acuerdo con la evaluación ambulatoria de la PA. Estas dosis redujeron significativamente la presión diastólica (maDBP [mean ambulatory diastolic blood pressure]) y sistólica (maSBP [mean ambulatory systolic blood pressure]) media ambulatoria de 24 horas. El grado de reducción de la PA ambulatoria en relación con el inicio fue similar durante el día (6 a 22) y la noche (22 a 6). Los pacientes recibieron ALK a las 8 de la mañana, todos los días. No se observó efecto de rebote sobre la PA al interrumpir la medicación luego de 8 semanas.

Comparación con otros antihipertensivos. El tratamiento durante 12 semanas con 300 mg/día de ALK (dosis inicial de 150 mg/día) redujo significativamente en mayor medida la msDBP y la msSBP frente a la hidroclorotiazida (HCTZ) en dosis de 25 mg/día.

En pacientes diabéticos con HT, 300 mg de ALK no resultaron inferiores a 10 mg de ramipril respecto de la reducción de la msDBP; además, produjo una disminución significativamente mayor de msSBP frente a ramipril y resultó en mayor tasa de respuesta. Los efectos reductores de ALK sobre la PA fueron independientes del grado de control glucémico inicial. Se observaron resultados similares en poblaciones no diabéticas.

El efecto reductor de ALK en dosis de 150 mg/día sobre la PA fue similar al de losartán en dosis de 100 mg/día e irbesartán, 150 mg/día. El efecto reductor de 300 mg/día de ALK sobre la PA fue similar a 100 mg/día de losartán, pero significativamente mayor que 150 mg/día de irbesartán. Otros estudios mostraron similar reducción de msDBP y msSBP entre ALK y valsartán.

Terapia combinada

La combinación de ALK con HCTZ, ramipril, amlodipina o valsartán confirió efectos reductores adicionales y significativos de la PA en pacientes con HT leve a moderada.

Tratamiento prolongado

El tratamiento con ALK (como monoterapia o en combinación con otro antihipertensivo) resultó eficaz para el tratamiento prolongado (1 año) de la HT leve a moderada.

Tolerabilidad

La monoterapia a corto plazo de ALK en dosis de 150 y 300 mg/día en general fue bien tolerada, con un perfil de eventos adversos (EA) similar a placebo. Los EA informados por ≥ 2% de los pacientes tratados con monoterapia con ALK en estudios aleatorizados y controlados con placebo, a corto plazo, incluyeron cefaleas, rinofaringitis y diarrea. La mayoría de los EA aparecidos con ALK fueron de gravedad leve a moderada y no se consideraron relacionados con el tratamiento. Por otro lado, los EA asociados con ALK se relacionan con la dosis. La diarrea y otros síntomas gastrointestinales (dolor abdominal, dispepsia y reflujo) suelen ser leves y en raras ocasiones se correlacionan con la interrupción del tratamiento.

Si bien la incidencia de tos en pacientes tratados con ALK fue mayor que en aquellos que recibieron placebo (1.1% frente a 0.6%), aún es 50% a 75% inferior que lo observado con los IECA. La incidencia de alteraciones en los parámetros de laboratorio fue similar entre ALK y placebo.

La terapia combinada de ALK con otros antihipertensivos (HCTZ, ramipril, amlodipina o valsartán) fue bien tolerada a corto plazo en pacientes con HT leve a moderada.

La monoterapia a largo plazo con 150 o 300 mg/día de ALK fue bien tolerada, sin pruebas de EA dependientes de la dosis durante 1 año de tratamiento abierto. La incidencia global de EA fue 63.5% y la mayoría no se consideraron relacionados con el tratamiento.

Dosis y administración

La dosis inicial recomendada de ALK es de 150 mg 1 vez por día, que puede elevarse a 300 mg/día en pacientes que no logran buen control de la PA con 150 mg. ALK es categoría C para el embarazo en el primer trimestre y categoría D para el segundo y tercer trimestre. Cuando se detecta el embarazo, debe interrumpirse lo antes posible.

No se requiere ajuste de la dosis inicial en pacientes ancianos o en aquellos con insuficiencia hepática o renal. No obstante, se sugiere precaución en individuos con insuficiencia renal grave, dado que la experiencia clínica en esta población es limitada.

Papel del ALK en el tratamiento de la HT

El objetivo principal del tratamiento antihipertensivo es reducir la morbimortalidad CV. En estudios clínicos, el tratamiento antihipertensivo se ha asociado con reducción de 35-40% del riesgo de ictus, 20-25% del riesgo de infarto de miocardio y > 50% del riesgo de insuficiencia cardíaca.

Los IECA y los BRA se emplean ampliamente en el tratamiento de la HT y los trastornos CV relacionados. Han demostrado reducir la masa ventricular izquierda en pacientes con HT, la morbimortalidad CV en aquellos con insuficiencia cardíaca crónica, disfunción sistólica del ventrículo izquierdo o infarto de miocardio reciente y retrasar la progresión de la insuficiencia renal en pacientes con diabetes o enfermedad renal crónica no diabética. Su eficacia ha confirmado la efectividad del bloqueo del SRA como intervención en trastornos CV y renales.

ALK es un inhibidor directo de renina aprobado en los EE.UU. para el tratamiento de la HT, que produce una inhibición más completa del SRA. Su perfil farmacocinético permite la administración 1 vez por día y tiene bajo potencial de interacciones farmacológicas. La monoterapia con 150 a 300 mg/día de ALK resultó eficaz para reducir la PA con control durante 24 horas. En general, fue bien tolerado durante 1 año de tratamiento en pacientes con HT leve a moderada. También confirió efectos reductores adicionales de la PA en combinación con HCTZ, ramipril, amlodipina y valsartán. La terapia combinada fue bien tolerada. La administración prolongada de ALK fue superior a HCTZ y ramipril.

Los autores señalan que al ofrecer una nueva estrategia para el bloqueo del sistema renina-angiotensina, aliskiren incrementa las opciones terapéuticas disponibles para el tratamiento de los pacientes con hipertensión leve a moderada.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología