Nuevas Alternativas de Tratamiento para las Dermatosis Neutrofílicas

• AUTOR : Cohen P
• TITULO ORIGINAL : Neutrophilic Dermatoses: A Review of Current Treatment Options
• CITA : American Journal of Clinical Dermatology 10(5):301-312, 2009
• MICRO : El infiltrado neutrofílico es el hallazgo común del síndrome de Sweet, del pioderma gangrenoso y de la dermatosis pustular subcórnea. Cualquiera de estas dermatosis puede ser secundaria a infecciones, enfermedades sistémicas, cáncer y fármacos. Los corticoides por vía sistémica representan la terapia de elección para el síndrome de Sweet y para el pioderma; la dapsona es el medicamento de primera línea para la dermatosis pustular subcórnea.

Introducción

El síndrome de Sweet, el pioderma gangrenoso (PG) y la dermatosis pustular subcórnea (DPSC) son tres tipos de dermatosis neutrofílica que se caracterizan por un infiltrado inflamatorio integrado por polimorfonucleares. La localización de dicho infiltrado ayuda a distinguir cada una de estas formas.

Síndrome de Sweet

Fue descrito en 1964; clínicamente, se manifiesta por hipertermia, neutrofilia periférica y lesiones cutáneas eritematosas y dolorosas caracterizadas por un infiltrado de neutrófilos maduros en la dermis superior. La forma clásica puede asociarse con infección de los tractos respiratorio o gastrointestinal, con enfermedad inflamatoria del intestino o con el embarazo; otra forma se asocia con neoplasias y la tercera es inducida por drogas.

Las lesiones cutáneas -pápulas rojas o nódulos- son únicas o múltiples; las más grandes convergen y formas placas. A menudo se observa edema importante de la dermis con lesiones de aspecto vesicular. Ocasionalmente, el aclaramiento central simula el eritema multiforme. Los enfermos presentan patergia -aparición de nuevas lesiones en los sitios de traumatismo. En algunos pacientes, las lesiones se limitan a la superficie extensora de las extremidades superiores; estas formas pueden ser pustulosas. Otra variante incluye lesiones eritematosas y nódulos subcutáneos y en la dermis profunda. Las lesiones subcutáneas del síndrome de Sweet se localizan en las extremidades inferiores y simulan el eritema nodoso. Puede haber compromiso tanto de las mucosas como sistémico.

Histológicamente se observa un infiltrado difuso de neutrófilos maduros en la dermis papilar y en la dermis reticular superior. Clásicamente, no hay vasculitis leucocitoclástica. En las formas asociadas con fármacos pueden observarse eosinófilos.

PG

Fue descrito por primera vez en 1930. Consiste en úlceras necróticas dolorosas de bordes no netos y eritema adyacente. La forma clásica de PG aparece en las piernas; sin embargo, las lesiones pueden surgir en cualquier parte del cuerpo. El PG pustular es la variante más comúnmente asociada con las enfermedades inflamatorias del intestino, mientras que el PG bulloso o atípico frecuentemente aparece en los pacientes con neoplasias hematológicas. Otras formas de PG incluyen el PG vegetativo y el PG del estoma.

La región pretibial es la más comúnmente afectada por el PG. La lesión comienza como pápulas pequeñas o como un grupo de pápulas que luego se unifican. La zona central sufre necrosis. Debido a que la patergia es frecuente, el desbridamiento quirúrgico de las heridas está contraindicado.

Los hallazgos histológicos en el PG clásico son inespecíficos y dependen del momento y del lugar en el que se obtiene la biopsia. Los cultivos son útiles para descartar la etiología infecciosa. En las etapas precoces se constata un infiltrado linfocítico perivascular en la dermis, mientras que en las fases más avanzadas hay un infiltrado neutrofílico denso.

El PG puede ser idiopático; el PG secundario se observa con mayor frecuencia en pacientes con enfermedades inflamatorias del intestino, artritis reumatoidea, tumores (principalmente neoplasias hematológicas) o infecciones (hepatitis C). En ocasiones, el tratamiento con gefitinib (un inhibidor del factor de crecimiento epidérmico), con pegfilgastrim (un factor estimulante de colonias de polimorfonucleares) o con propiltiouracilo puede asociarse con PG.

DPSC

Se describió por primera vez en 1956; es una erupción pustulosa, infrecuente, simétrica, recidivante y que involucra los pliegues y las zonas de flexión del tronco y de las extremidades. La DPSC por lo general se observa en mujeres de mediana edad; puede ser idiopática o secundaria a cáncer, infecciones, fármacos o enfermedades sistémicas.

Histológicamente, la lesión se caracteriza por un infiltrado subcórneo de polimorfonucleares en ausencia de espongiosis o de acantólisis; también se observa una distorsión mínima de la epidermis y de la dermis por debajo de la ampolla. Pueden encontrarse eosinófilos.

La DPSC por lo general se presenta en pacientes con gammapatías monoclonales, mieloma múltiple u otros trastornos linfoproliferativos. También puede aparecer en el contexto de la infección respiratoria por Mycoplasma pneumoniae, de la artritis reumatoidea, de patologías de la tiroides, de la enfermedad de Crohn o de trastornos autoinmunitarios, entre otras entidades. Ocasionalmente, las distintas formas de dermatosis neutrofílicas aparecen sucesivamente en el mismo enfermo.

Tratamiento

Síndrome de Sweet

Sin tratamiento, las lesiones del síndrome de Sweet pueden persistir semanas o meses; cuando es secundario a un tumor, la evolución se relaciona con la respuesta del enfermo al tratamiento antineoplásico.

Terapias de primera línea

Los corticoides por vía sistémica representan la terapia de primera línea para el síndrome de Sweet. La prednisona se utiliza en dosis de 1 mg/kg/día; por lo general, los síntomas responden rápidamente. En los enfermos que no evolucionan favorablemente pueden utilizarse corticoides por vía sistémica (succinato de metilprednisolona hasta 1 000 mg/día) durante 3 a 5 días. La inyección de triamcinolona en las lesiones puede ser útil en algunos enfermos; lo mismo ocurre con los corticoides tópicos de elevada potencia -propionato de clobetasol al 0.05%. El ioduro de potasio (300 mg, tres veces por día) y la colchicina (0.5 mg, 3 veces por día) son otras opciones terapéuticas. La colchicina, sin embargo, se asocia muy frecuentemente con trastornos digestivos.

Terapias de segunda línea

La indometacina, la ciclosporina y la dapsona son algunas opciones de segunda línea para los pacientes con síndrome de Sweet. La indometacina se administra en dosis de 150 mg/día durante 7 días, seguida por 100 mg diarios por 14 días. La ciclosporina puede indicarse en tres escenarios: como monoterapia inicial; como tratamiento de segunda línea, cuando no se obtuvo respuesta con los agentes de primera elección, o para reducir la necesidad de corticoides. La indometacina se utiliza por vía oral en dosis iniciales de 2 a 4 mg/kg/día. La dapsona puede usarse aisladamente o en combinación con otros agentes; la dosis inicial por vía oral es de 100 a 200 mg.

Otras terapias

Cuando las lesiones están infectadas por Staphylococcus aureus, el tratamiento antibacteriano es útil. En los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal puede ser de ayuda la administración de metronidazol. Igualmente, en los individuos con infección por Yersinia o por Chlamydia, el tratamiento con doxiciclina, minociclina o tetraciclina es eficaz. Más recientemente se utilizaron con éxito los inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (FNT alfa) (etanercept e infliximab), la talidomida y el antagonista del receptor de la interleuquina 1 (anakinra).

PG

Corticoides

El PG puede responder a los corticoides por vía sistémica. La prednisona se inicia en dosis de 0.5 a 1 mg/kg/día; después de 4 a 6 semanas, la dosis se reduce gradualmente. En los enfermos con PG refractario pueden utilizarse dosis suprafarmacológicas de metilprednisolona por vía intravenosa, propionato de clobetasol por vía tópica e inyección de corticoides en el borde de la lesión.

Antagonistas del FNT alfa

El adalimumab en dosis de 40 mg por vía subcutánea cada 15 días, etanercept en dosis de 50 mg por vía subcutánea cada 7 o 15 días y el infliximab en dosis de 5 mg/kg por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6 y luego cada 6 a 8 semanas, son eficaces en los pacientes con PG, especialmente en los que presentan PG secundario a enfermedad inflamatoria intestinal. Algunos grupos consideran que el infliximab es el agente de elección porque los otros dos fármacos (que se utilizan por vía subcutánea) pueden asociarse con la aparición de lesiones nuevas por patergia. La talidomida suprime el FNT alfa y el factor de crecimiento de los fibroblastos; también inhibe la quimiotaxis de los neutrófilos. Se la utiliza en combinación con corticoides en dosis de 50 a 200 mg/día. La somnolencia, las anomalías congénitas, la neuropatía y la coagulopatía son efectos adversos de la droga.

Inhibidores de la calcineurina

Antes de la introducción de los inhibidores del FNT alfa, la ciclosporina -sola o en combinación con corticoides por vía sistémica- se utilizaba ampliamente en los enfermos con PG. Los autores recuerdan que la ciclosporina inhibe la activación de los linfocitos T; se la emplea en dosis de 2 a 5 mg/kg/día. Aunque el fármaco se asocia con remisión de la lesión, no evita la recurrencia. Durante el tratamiento con ciclosporina, la presión arterial debe controlarse regularmente y deben efectuarse estudios periódicos de laboratorio para conocer la concentración de creatinina, lípidos, potasio, ácido úrico y magnesio. El tacrolimus es otro inhibidor de la calcineurina que se utiliza en dosis de 0.1 mg/kg/día. Actúa rápidamente; el tacrolimus tópico también es útil.

Dapsona y drogas relacionadas

La dapsona en dosis de 50 a 200 mg/día y la sulfapiridina en dosis de 1 g dos veces por día son útiles para el tratamiento del PG. Sin embargo, actúan lentamente y por lo general se las utiliza en combinación con corticoides por vía sistémica. Antes de comenzar el tratamiento es necesario asegurarse de que el enfermo no presenta una deficiencia de la glucosa-6 fosfato deshidrogenasa para evitar la anemia hemolítica asociada con el fármaco. Deben realizarse controles hematológicos en forma periódica.

Agentes citotóxicos y antimetabolitos

La azatioprina (100 a 300 mg/día), la ciclofosfamida (1.5 a 3 mg/kg/día), el metotrexato (10 a 30 mg por semana), el mofetil micofenolato (2 a 3 g/día), el melfalán y la mercaptopurina habitualmente se utilizan en combinación con los corticoides sistémicos ya que se asocian con un efecto lento.

Otros agentes sistémicos

La clofazimina en dosis de 300 a 400 mg/día estimula la fagocitosis y la producción de superóxido de manera que ejerce un papel antibacteriano directo. Su eficacia es similar a la de otras sulfas, por ejemplo, dapsona. La colchicina, en dosis de 0.6 mg dos a tres veces por día, evita el ensamblado de las subunidades de tubulina en los microtúbulos; por lo tanto, la mitosis se interrumpe en la metafase. El fármaco disminuye la quimiotaxis, la motilidad y la adherencia de los neutrófilos. Las náuseas y la diarrea son los efectos adversos más frecuentes.

El alefacept (15 mg/semana) es un inmunosupresor que inhibe la activación de los linfocitos T. Un estudio reciente comunicó buenos resultados con este agente en 4 pacientes con PG.

Gammaglobulina intravenosa en dosis elevadas

La gammaglobulina en dosis elevadas (2 g/kg/dosis) por vía intravenosa, 2 a 3 días por mes, es útil en los enfermos con PG refractario. Por lo general, la mejoría se observa después de 2 a 3 ciclos de tratamiento.

Tratamientos tópicos y otras modalidades de terapia

Además de los corticoides tópicos de potencia elevada y los inhibidores de la calcineurina (tacrolimus y pimecrolimus), otros agentes para uso local incluyen el peróxido de benzoílo, el cromoglicato de sodio, el peróxido de hidrógeno y la nicotina, entre otros. El oxígeno hiperbárico, la plasmaféresis y los injertos de piel pueden ser de ayuda en casos especiales.

DPSC

Dapsona y drogas relacionadas

La dapsona, en dosis de 50 a 200 mg/día, representa el fármaco de primera línea para el tratamiento de la DPSC; más aún, la respuesta favorable a la terapia avala el diagnóstico. El efecto es lento (alrededor de 4 semanas) y por lo general se necesita la administración sostenida del medicamento para mantener el control de la enfermedad. La sulfapiridina y la sulfametoxipiridazina son alternativas posibles.

Corticoides

Los corticoides sistémicos son útiles en la DPSC; sin embargo, cuando se los utiliza como monoterapia tienden a ser menos eficaces que la dapsona. De hecho, la respuesta muy favorable a los corticoides (en ausencia de respuesta a la dapsona) obliga a descartar psoriasis pustulosa.

Retinoides

El etretinato, en dosis de 0.25 a 1 mg/kg/día, puede ser útil en algunos enfermos con DPSC. Los retinoides se utilizan aisladamente o en combinación con dapsona o con fototerapia. La remisión clínica puede ocurrir rápidamente, en 8 a 15 días.

Otras modalidades de terapia

El infliximab se asoció con resultados variables. Los antibacterianos, antimicóticos, antimetabolitos e inmunosupresores por vía sistémica han sido de utilidad en casos aislados. El clobetasol tópico en combinación con la dapsona también fue una alternativa eficaz en algunos casos.

Conclusiones

El infiltrado neutrofílico es el hallazgo común del síndrome de Sweet, del PG y de la DPSC. En las dos primeras entidades, los neutrófilos se localizan en la dermis, mientras que en la DPSC, estas células se observan en las capas superficiales de la epidermis.

El síndrome de Sweet, el PG y la DPSC pueden ser secundarios a infecciones, enfermedades sistémicas, cáncer y fármacos. A diferencia de la DPSC que sólo afecta la piel, el síndrome de Sweet y el PG pueden asociarse con lesiones tanto de las mucosas como extracutáneas. Los corticoides por vía sistémica representan la terapia de elección para el síndrome de Sweet y para el PG que no se asocia con otras entidades; en cambio, cuando aparece en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal o con artritis reumatoidea, los antagonistas del FNT alfa son los fármacos de elección. La dapsona es el medicamento de primera línea para la DPSC. Las formas localizadas de cualquiera de estas tres dermatosis pueden ser tratadas con agentes tópicos, por ejemplo con corticoides de potencia elevada, concluye el experto.

 

Especialidad: Bibliografía - Dermatología