Nuevas Aproximaciones al Tratamiento del Ántrax Sistémico

• AUTOR : Artenstein A, Opal S
• TITULO ORIGINAL : Novel Approaches to the Treatment of Systemic Anthrax
• CITA : Clinical Infectious Diseases 54(8):1148-1161, Abr 2012
• MICRO : El ántrax produce brotes esporádicos pero también es una enfermedad ligada al bioterrorismo y, a pesar del uso de drogas antimicrobianas, su mortalidad continúa siendo muy elevada. En este trabajo se proponen nuevas terapias para el tratamiento de esta enfermedad.

Introducción y métodos

El ántrax sistémico, definido como la infección bacteriana diseminada asociada a Bacillus anthracis, o la disfunción multiorgánica mediada por sus toxinas, puede ser secundario a otras formas clínicas de enfermedad. Si bien el ántrax es poco común entre los seres humanos, es sumamente letal. Una forma nueva de ántrax sistémico asociada a la inyección con heroína se describió en los Estados Unidos y en Europa, con una mortalidad del 33%. La menor mortalidad puede ser parcialmente asociada al uso empírico de antimicrobianos contra B. anthracis. Los tratamientos actuales incluyen el uso de quinolonas o doxiciclina en combinación con al menos uno o dos de otros agentes de probada eficacia, tales como vancomicina, penicilina, ampicilina o cloramfenicol. La clindamicina ha sido utilizada en combinación por su potencial inhibición de la toxina del ántrax. Sin embargo, no hay datos de eficacia para la clindamicina en el ántrax. En combinación con ciprofloxacina disminuyó la supervivencia de las esporas irradiadas.

A pesar del uso adecuado de antimicrobianos y los avances en los cuidados de apoyo vital, las personas infectadas permanecen con riesgo elevado de muerte debido a los efectos deletéreos de dos toxinas secretadas y de otros factores de virulencia. Por ello, se están estudiando nuevas estrategias en el tratamiento de la enfermedad.

Se realizó una búsqueda en Pubmed y se seleccionaron los artículos por relevancia en relación con la patogénesis y las estrategias de tratamientos potenciales para el ántrax que fueran diferentes de los antimicrobianos; las vacunas y otras medidas preventivas no fueron consideradas.

Resultados y discusión

B. anthracis tiene una importante patogenicidad debido a su capacidad de generar esporas que son resistentes al medio ambiente y que pueden persistir durante un largo período. Esta bacteria tiene una exocápsula que le permite escapar al sistema inmunitario y diseminarse; produce dos exotoxinas potentes: la toxina letal y la toxina productora de edema. Luego de la fagocitosis de la espora por los macrófagos tisulares, la bacteria germina a su forma vegetativa, con capacidad de proliferar y desarrolla su capacidad de cubrirse de las defensas innatas.

De forma similar a otras bacterias patógenas, B. anthracis controla su propia densidad de población al coordinar sus factores de virulencia.

El genoma del ántrax es un cromosoma único, acompañado de dos plásmidos, el Pxo1 y el Pxo2. El Pxo1 tiene un gen regulador y tres genes responsables de la síntesis de toxinas. Las exotoxinas del ántrax son el factor letal, el factor de edema y el factor de protección. Este factor de protección se relaciona con la inmunidad de protección y es una proteína formadora de poros que requiere procesamiento traslacional para ser funcionalmente activa. El factor de edema induce niveles intracelulares elevados de AMPc y produce edema, que resulta en cambios locales asociados con las lesiones cutáneas del ántrax y contribuye a la efusión pleural y a los cambios masivos de fluidos que se observan en los pacientes con enfermedad sistémica. Son características la vasodilatación, la hipotensión, la taquicardia y la disminución de la función miocárdica. Los efectos hemodinámicos de la intoxicación por ántrax en modelos experimentales se producen sin la participación de citoquinas proinflamatorias.

Los nuevos tratamientos para el ántrax sistémico derivan de estudios in vitro y con animales. Esto es posible ya que en los Estados Unidos se permite el uso de drogas nuevas y productos biológicos para situaciones que ponen en riesgo la vida del paciente, aunque no hayan sido probados en los seres humanos. Las alteraciones hemodinámicas producidas por las exotoxinas del ántrax sugieren un papel para maniobras específicas de apoyo vital. El aporte de volumen con infusiones de cristaloides pareció empeorar la mortalidad en un modelo con ratas. El impacto de los vasopresores en el shock asociado con ántrax sistémico ha recibido atención escasa pero no ha demostrado afectar la supervivencia en un modelo murino. Los corticoides que se usan en casos de sepsis tienen efectos deletéreos en la intoxicación por ántrax.

La inmunoterapia pasiva con anticuerpos antitoxinas, en conjunción con antimicrobianos o como terapia de rescate en quienes no responden a los antimicrobianos, se orienta a atacar la intoxicación responsable de la elevada mortalidad. La inmunoglobulina humana contra el ántrax se ha usado en forma anecdótica en un pequeño número de casos. A pesar de la falta de estudios de efectividad y seguridad, se ha recomendado su uso precoz junto con antimicrobianos apropiados, desbridamiento quirúrgico o ambos. El antígeno de protección ha sido el objeto de estudios de inmunoterapia pasiva porque es un componente común a ambos tipos de toxinas, lo que permitiría disminuir la toxicidad del ántrax sistémico. Los anticuerpos contra este factor de protección han sido validados como una correlación serológica de protección en modelos de ántrax inhalado en conejos. Los anticuerpos policlonales comprenden anticuerpos contra un amplio grupo de epitopes y por ello pueden ser útiles en estudios de manipulación del sitio de unión, como podría ocurrir en un escenario de bioterrorismo. Sin embargo, estos anticuerpos monoclonales podrían ser mejorados para tener mejor afinidad, especificidad y durabilidad; su relativa pureza podría estar asociada con un mejor perfil de seguridad.

Varios productos como el raxibacumab, una inmunoglobulina recombinante humana que se une al factor de protección con alta afinidad e inhibe su unión al receptor celular, han sido desarrollados para su uso en seres humanos. Una dosis única, de raxibacumab en bolo mejora la supervivencia tanto en estudios de profilaxis como terapéuticos con conejos y macacos sometidos a esporas en aerosol. En seres humanos, la vida media del suero proporcionaría niveles terapéuticamente efectivos por al menos 28 días luego de la infusión. Otros objetivos estratégicos son el receptor para el ántrax y la cápsula.

Un cierto número de drogas que han sido aprobadas para el uso en enfermedades diferentes del ántrax tienen actividad contra las toxinas del ántrax. Estos agentes generalmente tienen una farmacocinética ya descrita en seres humanos y los perfiles de seguridad están establecidos incluso después de que la droga ha sido puesta en el mercado. Muchos están disponibles para la administración oral y pueden usarse inmediatamente en caso de un brote de ántrax biológico o de otra causa (bioterrorismo). Sin embargo, estos fármacos han sido estudiados en cuanto a la patogénesis pero no en modelos terapéuticos.

La N-acetil-L-cisteína y el cisplatino afectan la patogénesis por la toxina letal. Los agentes antiinflamatorios no esteroides y las drogas estabilizantes de los mastocitos mejoran el edema pero no la mortalidad en eventos relacionados con la toxina productora de edema. La cloroquina ha demostrado un papel de acción contra la toxina tanto in vivo como in vitro. También se han descrito otros agentes, como las tetraciclinas modificadas y los polifenoles. La furina es una proproteína convertasas, responsable de procesos proteolíticos en la superficie de las células. Se ha propuesto a los inhibidores de las furinas como potencial terapia adyuvante del ántrax.

Otros tratamientos posibles incluyen antimicrobianos nuevos que tratan de suplementar o reemplazar tratamientos antibióticos contra el ántrax. La 6-tioguanosina bloquea la germinación de la espora y la citotoxicidad en macrófagos murinos. También las retrociclinas han demostrado tener efecto esporicida y actividad contra las toxinas.

Conclusiones

Si bien los agentes antimicrobianos con actividad contra B. anthracis son efectivos en la eliminación de la bacteriemia, la terapia óptima para la enfermedad sistémica necesitará intervenciones con inhibidores de las toxinas o drogas adyuvantes. Algunas de las drogas más prometedoras existentes, como la cloroquina y los inhibidores de la furina deben ser estudiadas en combinación con agentes antimicrobianos en modelos con animales y en el ántrax sistémico. Las terapias inmunológicas parecen ser efectivas pero todavía no han demostrado que mejoran el resultado en ensayos clínicos.

Ref : INFECTO.

Especialidad: Bibliografía - Infectología