Nuevas Estrategias para la Administración de Vacunas

• AUTOR : Saroja C, Lakshmi P, Bhaskaran S
• TITULO ORIGINAL : Recent Trends in Vaccine Delivery Systems: A Review
• CITA : International Journal of Pharmaceutical Investigation 1(2):64-74, Abr 2011
• MICRO : Los nuevos sistemas de administración de vacunas están ganando adhesión debido a los beneficios que ofrecen. La utilización de transportadores innovadores, como liposomas, nanopartículas, complejos estimuladores del sistema inmunitario y virosomas, permitirían controlar la presentación espacial y temporal de los antígenos al sistema inmunitario.

Introducción

Las vacunas son productos que inducen resistencia inmunológica a una enfermedad, pero no necesariamente a una infección. En general, se componen de microorganismos muertos o atenuados, subunidades de los microorganismos o su ADN que codifica para las proteínas antigénicas. Las vacunas elaboradas en base a subunidades, si bien son excepcionalmente selectivas y específicas en su reacción con los anticuerpos, en ciertas situaciones son poco inmunogénicas. Sin embargo, la selectividad y la especificidad de las subunidades de los microorganismos pueden ser aprovechadas para producir respuestas inmunológicas fuertes y prolongadas.

Con el fin de inducir inmunidad protectora eficaz, las vacunas requieren un refuerzo con agentes adyuvantes; éstos actúan formando complejos con el agente a ser administrado, permitiendo la liberación controlada y lenta de los inmunógenos. Los adyuvantes potencian la propiedad inmunoestimulante de los antígenos, son biodegradables y no son inmunogénicos ni tóxicos. Los sistemas de administración de vacunas permiten la incorporación de antígenos en una dosis determinada tal para que no se requieran las dosis de refuerzo debido a que los antígenos son liberados lentamente en forma controlada. Asimismo, se puede controlar la presentación espacial y temporal de los antígenos al sistema inmunológico, mediante su orientación directa a las células inmunes.

Sistemas de administración con liposomas

Los liposomas y sus complejos derivados (liposoma/complejos de ADN) son construcciones esféricas huecas, formadas por bicapas de fosfolípidos capaces de atrapar restos hidrófilos en el compartimiento acuoso y restos hidrófobos, en las bicapas lipídicas; sin embargo, los complejos tienden a agregarse durante el almacenamiento, debido a la neutralización de la carga positiva en los liposomas por la carga negativa del ADN. Este inconveniente puede superarse mediante la formulación de complejos de liposomas/protamina/ADN. La protamina es un péptido rico en arginina, que estabiliza la preparación, ya que se condensa con el ADN antes de que éste pueda formar complejos con los lípidos positivos.

Los virus, las proteínas, las glucoproteínas, los ácidos nucleicos, los carbohidratos y los lípidos pueden ser atrapados y dirigidos a los niveles celular y subcelular para evocar la respuesta inmune. Como coadyuvantes de vacunas, estos sistemas pueden ejercer efectos inmunomoduladores en virtud de su naturaleza particulada y su capacidad para unirse con los receptores celulares de lípidos superficiales, tales como CD1a, después de la activación del complemento. La bicapa fosfolipídica se fusiona la pared celular; por lo tanto, los liposomas tienden a ser incorporados en los elementos del sistema retículoendotelial con rapidez. Las vacunas liposomales basadas ​​en proteínas de la cápside o envoltura viral (virosomas) para la hepatitis A y la influenza ya han sido aprobadas en Europa.

Virosomas

Son vesículas esféricas unilamelares pequeñas, con membranas lipídicas embebidas con proteínas de la membrana viral, como la hemaglutinina y la neuraminidasa del virus de la influenza, pero que no contienen el material genético del virus. Estas proteínas permiten a las membranas del virosoma fusionarse con las células del sistema inmunitario y, así, entregar su contenido (los antígenos específicos) directamente en las células blanco, lo que induce la respuesta inmunológica específica aun si los antígenos son poco inmunogénicos. Una vez que han entregado los antígenos, los virosomas son completamente degradados dentro de las células.

Mecanismos de inmunopotenciación con virosomas

La naturaleza de la respuesta inmune inducida por los virosomas depende de si los determinantes antigénicos se encuentran en la superficie de la virosoma o en el interior de éste. En el primer caso se induce una respuesta inmunológica humoral, el antígeno se degrada en los endosomas de la célula y, por consiguiente, genera una presentación de antígenos predominantemente a través del complejo mayor de histocompatibilidad tipo II. En el segundo caso, los antígenos inducen una respuesta positiva de células T CD4+ y CD8+ y una respuesta citotóxica fuerte de células T.

Las vacunas registradas contra la hepatitis A y la influenza han validado las excelentes características de los virosomas como adyuvantes y sistema de soporte. Esta nueva generación de vacunas ofrece beneficios adicionales, ya que son eficaces incluso en pacientes con inmunosupresión y en los lactantes.

Complejos estimuladores del sistema inmunológico

Se forman espontáneamente cuando la saponina, el colesterol, los fosfolípidos y el inmunógeno (generalmente, proteínas) se mezclan entre sí. Estos complejos combinan ciertos aspectos de las partículas virales, como su tamaño y su orientación de las proteínas de superficie, con la potente actividad inmunoestimuladora de las saponinas. A diferencia de otros adyuvantes, los complejos pueden promover una respuesta inmune amplia, que simultáneamente induce la liberación de altos niveles de anticuerpos y una fuerte respuesta de células T, lo que incluye mayor secreción de citoquinas y la activación de los linfocitos T citotóxicos. Estas respuestas se han observado en una variedad de modelos experimentales en animales y actualmente se ha avanzado a los estudios de fase I y II en seres humanos.

Vacunas comestibles

Las vacunas de subunidades contienen macromoléculas específicas, es decir, un determinante antigénico específico de muchos de los determinantes que presenta el antígeno. Por lo tanto, las vacunas de subunidades son más seguras que las convencionales, ya que no utilizan virus o microbios vivos para estimular la inmunidad. Sin embargo, estas vacunas conllevan procedimientos costosos de fabricación y de almacenamiento. La producción de vacunas en las plantas ofrece beneficios interesantes que permitirían superar muchas de las limitaciones antes mencionadas: en primer lugar, las vacunas de plantas sirven como un medio económico de procesamiento y expresión de proteínas, ya que las plantas solamente necesitan luz solar, agua y minerales para llevar a cabo el proceso; en segundo lugar, se puede evitar la contaminación con patógenos animales y mejorar la estabilidad de los componentes lábiles de las vacunas; en tercer lugar, las vacunas de plantas pueden ser administradas por vía oral y, por último, la administración por la mucosa de una vacuna derivada de plantas puede inducir una respuesta inmunológica sistémica y de la mucosa.

Las vacunas comestibles se producen mediante la integración de la clonación genética, el cultivo de tejidos y las técnicas de transformación de plantas. El primer paso es la selección de un inmunógeno apropiado. El gen que codifica para el inmunógeno se clona en un vector de expresión que contiene secuencias reguladoras de plantas capaces de conducir la expresión del gen e indicar la terminación de éste. Este vector se utiliza, entonces, en la transformación de las plantas. Un grupo de investigadores demostró la expresión de la proteína antigénica A de superficie de Streptococcus mutants en el tabaco luego de incorporar tabaco transgénico en la dieta de ratones.

Vacunas de ADN

Consisten en plásmidos bacterianos en los que se incorporan secuencias específicas. La expresión genética es inducida por el promotor del citomegalovirus, la secuencia adyacente del intrón A -que asegura alta eficacia de transcripción- y otros elementos, como una señal de terminación de la transcripción y un gen procariota de resistencia a los antibióticos.

El ADN insertado en el plásmido estimula la inmunidad al actuar como un patrón molecular asociado con el patógeno, que tiene alta afinidad por los receptores tipo Toll (RTT). Los RTT son receptores de reconocimiento de patrones, con la capacidad de identificar los patrones moleculares conservados asociados con los patógenos. Una secuencia que es común en el ADN bacteriano, pero poco frecuente en el ADN de los mamíferos, es el dinucleótido hipometilado CpG que, principalmente, se une a los RTT-9. La estimulación de una serie de células que expresan el RTT-9, incluidas las células B y las células dendríticas, conduce a una cascada de activación, proliferación y diferenciación de las células natural killer, las células T, los monocitos y los macrófagos. En la actualidad se está intentando utilizar los oligonucleótidos sintéticos de fosforotioato de CpG como adyuvantes para una amplia gama de vacunas. Sin embargo, una razón por la que las vacunas de ADN podrían no ser tan eficaces para la aplicación en los seres humanos es que el RTT-9 no se expresa en las células dendríticas mieloides, sino que solamente lo hace en las células dendríticas plasmocitoides de los mamíferos. Debe destacarse que se encontró que las vacunas de ADN tienen buena eficacia en los ratones con deficiencia de RTT-9, lo que indica que existirían otros caminos para inducir la respuesta inmune.

Métodos físicos de administración de vacunas de ADN

Las técnicas como los tatuajes, la pistola de genes, la electroporación, el ultrasonido y el láser proporcionan la energía necesaria para provocar un cambio transitorio en la permeabilidad de la membrana celular, lo que promueve la entrada del ADN en las células inmunológicas. La permeabilidad de las células se restaura cuando se elimina la energía aplicada después de un período corto.

Administración de vacunas sin agujas

Entre los motivos por los cuales la administración de vacunas sin agujas está adquiriendo importancia se podría mencionar, en primer lugar, la preocupación del paciente respecto del dolor asociado con las inyecciones; en segundo lugar, se eliminan los problemas relacionados con los desechos de las vacunas y la posible contaminación cruzada de enfermedades transmitidas por la sangre y, por último, permitiría a la industria farmacéutica diferenciar sus productos de los ya existentes. Los autores sostienen que la industria farmacéutica se enfrenta a enormes pérdidas de ingresos por el vencimiento de patentes, y esta técnica permitiría resistir frente a la presión de las empresas de genéricos.

Algunas de las estrategias utilizadas para la administración de vacunas sin agujas incluyen los inyectores a chorro, las microagujas y las tiras que se derriten en la boca.

Conclusión

Los sistemas de administración de vacunas están ganando popularidad en la actualidad debido a los beneficios que ofrecen. Los sistemas pueden ser agradables para el paciente, ya que evitan la necesidad de administrar dosis de refuerzo y proporcionan una terapia a largo plazo en dosis pequeñas. Su uso también se estimula mediante las tecnologías libres de agujas. Por otro lado, las vacunas comestibles constituyen una nueva vía, interesante para la administración de vacunas por vía oral.

Especialidad: Bibliografía - Infectología