Nuevas Opciones Farmacológicas para la Enfermedad de Parkinson en Estadios Avanzados

• TITULO : Nuevas Opciones Farmacológicas para la Enfermedad de Parkinson en Estadios Avanzados
• AUTOR : Devos D, Moreau C, Bordet R
• TITULO ORIGINAL : New Pharmacological Options for Treating Advanced Parkinson’s Disease
• CITA : Clinical Therapeutics 35(10): 1640-1652, Oct 2013

 

Introducción

La enfermedad de Parkinson (EP) es el segundo trastorno neurodegenerativo en frecuencia en todo el mundo. Se estima que afecta a aproximadamente el 1% de las personas de 60 años o más. Los síntomas característicos son temblor en reposo, bradicinesia, rigidez y alteraciones en la marcha, pero también comprende síntomas no motores como trastornos conductuales (apatía) y cognitivos. Los hallazgos neuropatológicos característicos son la pérdida de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra y el depósito de hierro y agregados proteicos citoplasmáticos (cuerpos de Lewy) dentro de las neuronas. El tratamiento farmacológico de la enfermedad se basa en restaurar la neurotransmisión dopaminérgica debido a que el hallazgo distintivo desde el punto de vista histopatológico y de la inmunohistoquímica es la pérdida de dopamina en el cuerpo estriado. La terapia de referencia es el precursor de la dopamina, la levodopa, ya que permite mejorar la función motora, las actividades de la vida diaria y la calidad de vida; sin embargo, tiene limitaciones farmacocinéticas como su corta vida media. La administración crónica de levodopa en la EP avanzada se asocia con frecuencia con fluctuaciones motoras y discinesia, relacionadas con el tratamiento, cuya prevalencia varía entre el 40% y el 50% luego de 4 a 6 años de tratamiento. Los inhibidores de las enzimas que metabolizan la dopamina permiten prolongar la vida media de la levodopa, con el fin de limitar las fluctuaciones motoras. Los agonistas de la dopamina estimulan directamente los receptores postsinápticos en el cuerpo estriado, con el fin de disminuir los requerimientos de levodopa y limitar la aparición de complicaciones motoras; no obstante, tampoco están exentos de generar efectos adversos. En efecto, los agonistas dopaminérgicos pueden inducir trastornos del control de los impulsos, confusión, alucinaciones, psicosis, somnolencia diurna excesiva y ataques de sueño. La estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico es eficaz para el control de las complicaciones motores, pero por sus contraindicaciones se reserva para un número limitado de pacientes, al igual que la infusión subcutánea continua de apomorfina. La infusión duodenal de levodopa es muy eficaz para las complicaciones motoras, pero se considera una terapia de última línea debido a las dificultades de administración (bomba externa, gastrostomía). Además de las complicaciones motoras, los efectos beneficiosos a largo plazo de los fármacos disponibles para la EP se ven limitados por la aparición de trastornos en la marcha, cognitivos y conductuales a medida que se produce el avance de la enfermedad. Los trastornos de la marcha, como el congelamiento de la marcha, se relacionan principalmente con la gravedad de la enfermedad y un estado hipodopaminérgico. Sin embargo, la opción de incrementar la dosis de levodopa puede empeorar las complicaciones motoras, inducir confusión o somnolencia y asociarse con una pérdida de la eficacia, a medida que la enfermedad progresa. Además, las personas con EP tienen un riesgo seis veces mayor de presentar demencia en comparación con controles sanos, con cifras de hasta el 30% al 40% en estudios transversales y tan elevadas como del 80% al 90% en ensayos longitudinales, asociadas con el incremento de la edad y la duración de la enfermedad. Con respecto a la apatía, hay dos formas diferentes, una dopaminérgica con desnervación mesolímbica, y la apatía de los estadios avanzados de la enfermedad que no mejora con los medicamentos dopaminérgicos y puede predecir la aparición de demencia. Según los autores, no se cuenta con tratamientos específicos para los trastornos asociados con la EP en estadios avanzados en los cuales pueden estar involucradas alteraciones de otros sistemas de neurotransmisión monoaminérgicos como noradrenérgicos, colinérgicos y glutamatérgicos, como consecuencia de la progresión de la enfermedad y la extensión del proceso neurodegenerativo. Además, el diseño de la mayoría de los estudios clínicos sobre drogas no dopaminérgicas se basa en la evaluación de la eficacia sobre las fluctuaciones motoras y la discinesia. El objetivo de esta reseña sistemática fue evaluar las diversas opciones farmacológicas para el tratamiento de los trastornos asociados con la EP en estadios avanzados, tales como los trastornos de la marcha, cognitivos y conductuales.

 

Métodos

Se realizó una búsqueda en la base de datos PubMed hasta julio de 2013.

 

Resultados

Se revisaron las nuevas opciones terapéuticas de los trastornos asociados con la EP en estadios avanzados, como los inhibidores de los transportadores de noradrenalina y dopamina que potencian la transmisión noradrenérgica y dopaminérgica; los inhibidores de la acetilcolinesterasa que potencian el sistema colinérgico; la modulación del sistema glutamatérgico y diversos tratamientos modificadores de la enfermedad para reducir la aparición de estos trastornos.

 

Inhibición del transportador de noradrenalina y dopamina

El metilfenidato, aprobado actualmente en Europa y los EE.UU. para el tratamiento del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y la narcolepsia, bloquea la recaptación de noradrenalina y dopamina mediante la inhibición del transportador de noradrenalina (TN) y el transportador de dopamina (TD) presináptica, principalmente en el cuerpo estriado y la corteza prefrontal. La administración de metilfenidato en pacientes con EP sometidos a estimulación del núcleo subtalámico se vinculó con mejoría en la marcha en los estudios de tipo abierto y en uno controlado con placebo y a doble ciego. Hubo menor frecuencia de síntomas motores en ausencia de levodopa y de episodios de congelamiento de la marcha, antes de una estimulación aguda con levodopa y después de ésta. Los beneficios clínicos se tradujeron en un impacto positivo sobre las actividades diarias y la calidad de vida. El metilfenidato puede constituir una nueva opción terapéutica para el alivio de los trastornos de la marcha con congelamiento de ésta, pero deben evaluarse los beneficios y riesgos a largo plazo.

Con respecto a la apatía, hay pocos datos como para extraer conclusiones en cuanto a la utilidad del metilfenidato, aunque es posible un efecto beneficioso.

Se realizaron diversos estudios sobre el uso de metilfenidato y la función cognitiva en la EP, con resultados controvertidos.

Los efectos adversos de este fármaco están bien caracterizados en los niños con TDAH, los más frecuentes de los cuales son el dolor gastrointestinal, las cefaleas y la pérdida del apetito. En la población con EP, el perfil de seguridad parece ser similar. Los datos existentes indican que el perfil de seguridad global en las personas con EP es bueno, debido en parte al cumplimiento con las contraindicaciones, como trastornos psiquiátricos y cardíacos.

 

Inhibidores de la acetilcolinesterasa

La potenciación del sistema colinérgico por los inhibidores de la acetilcolinesterasa, aprobados actualmente para la demencia, puede reducir la apatía predemencia y las caídas. El único inhibidor de la colinesterasa actualmente aprobado para el tratamiento de la demencia en la EP, es la rivastigmina. Los hallazgos de cuatro ensayos aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo avalan el uso de los inhibidores de la colinesterasa en la demencia de la EP, con demostración de un impacto positivo sobre la evaluación global, la función cognitiva, las alteraciones conductuales y las actividades diarias. La reacción adversa más frecuente fue el temblor. La rivastigmina puede constituir una nueva opción terapéutica para la apatía moderada a grave en personas con EP avanzada, con optimización del tratamiento dopaminérgico y sin depresión y demencia; sin embargo, se necesita la confirmación en estudios clínicos grandes. Con respecto a las caídas, se postula que el desequilibrio en las vías colinérgicas puede contribuir con un incremento en su aparición en pacientes con EP. En una investigación aleatorizada, controlada con placebo, con diseño cruzado en 23 pacientes con EP con inestabilidad postural avanzada, con una frecuencia de caídas superior a 2 veces por semana, la administración de donepecilo espació la frecuencia de las caídas; no obstante, es necesaria la realización de nuevos ensayos.

 

Modulación del sistema glutamatérgico

La modulación del sistema glutamatérgico mediante el antagonismo del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) con memantina no mejoró la marcha y la demencia en la EP, ya que los datos de los estudios controlados, aleatorizados, de grupos paralelos fueron inconclusos. A pesar del bajo nivel de evidencia, el antagonista de los receptores de NMDA amantadina mostró beneficios a corto plazo para el tratamiento de la discinesia inducida por levodopa. En un ensayo aleatorizado, a doble ciego, piloto, la combinación de memantina y levodopa se asoció con efectos beneficiosos leves sobre los síntomas axiales graves en la EP avanzada.

 

Tratamientos modificadores de la enfermedad

La mayoría de los tratamientos sintomáticos se evaluaron en ensayos a corto plazo, en los cuales el criterio principal de valoración fue la intensidad de un síntoma o un síndrome. Aun así, resta investigar sobre la progresión de los síntomas a largo plazo durante el tratamiento. Los tratamientos modificadores de la enfermedad pueden enlentecer su progresión y disminuir la aparición de los trastornos asociados con la EP en estadios avanzados.

Se postula que todos los fármacos dopaminérgicos pueden tener propiedades neuroprotectoras, modificadoras de la enfermedad. El metilfenidato, que inhibe al TD, que es el determinante más importante de los niveles extracelulares de dopamina, puede modificar la progresión de la afección y debe evaluarse como un tratamiento modificador de ésta.

Los datos de un estudio piloto indicaron que el tratamiento a largo plazo con rivastigmina se asoció con una tasa inferior de demencia. Es importante realizar más investigaciones para determinar si este agente u otros inhibidores de la colinesterasa es capaz de demorar la progresión del deterioro cognitivo leve a demencia en la EP.

Se encontró que los bloqueantes de los canales de calcio redujeron el estrés oxidativo en las neuronas dopaminérgicas. Sin embargo, los datos existentes indican que es poco probable que estos agentes tengan un efecto clínicamente significativo sobre el curso de la EP.

Diversos agonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) demostraron actividad neuroprotectora contra el daño oxidativo, la inflamación y la apoptosis en algunas enfermedades neurodegenerativas; sin embargo, es necesaria la realización de nuevas investigaciones.

Recientemente, se demostró que el quelante del hierro, deferiprona, redujo significativamente los niveles de hierro lábil y el daño oxidativo celular y mejoró las funciones motoras, con aumento de las concentraciones de dopamina en el cuerpo estriado, tanto en modelos con animales como en un estudio piloto. No obstante, se requieren más investigaciones en este sentido.

 

Conclusión

En los pacientes con EP en estadios avanzados sometidos a estimulación del núcleo subtalámico, la potenciación de la transmisión noradrenérgica y dopaminérgica con metilfenidato mejoró la marcha y el congelamiento de ésta y, posiblemente, la apatía, sin que se produjera una mejoría en la cognición. La potenciación del sistema colinérgico con los inhibidores de la acetilcolinesterasa puede aliviar parcialmente la apatía predemencia y reducir el riesgo de apatía. La modulación del sistema glutamatérgico con los antagonistas del receptor NMDA no mejoró la marcha y la demencia, pero puede mejorar la rigidez axial. Es necesaria la realización de investigaciones sobre el posible papel como tratamientos modificadores de la enfermedad de los inhibidores del TD y del TN, los inhibidores de la colinesterasa, los agonistas del PPAR y los quelantes de hierro.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Psiquiatría