Nuevas Opciones para el Tratamiento de los Pacientes con Fibrilación Auricular

• AUTOR : Bereznicki L, Peterson G
• TITULO ORIGINAL : New Antithrombotics for Atrial Fibrillation
• CITA : Cardiovascular Therapeutics 28(5):278-286, Oct 2010
• MICRO : Aún no se cuenta con información suficiente para definir la utilidad relativa de los nuevos anticoagulantes en pacientes con fibrilación auricular; de todos modos, la existencia de opciones terapéuticas siempre es favorable, ya que permite el tratamiento adecuado de mayor cantidad de pacientes.

Introducción y objetivos

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia más frecuente. Su incidencia es creciente y su presencia supone un nivel significativo de morbilidad y mortalidad. Además, la FA constituye un factor de riesgo de accidente cerebrovascular (ACV) isquémico y tromboembolismo influenciado por otros factores. A propósito, la incidencia de ACV asociado con FA aumenta a medida que lo hace la edad de los pacientes. Esta relación supone mayor riesgo de muerte en comparación con lo observado en pacientes con ritmo sinusal.

La clasificación de los pacientes con FA es de utilidad para definir la necesidad de tratamiento anticoagulante. El sistema de puntuación más empleado con este fin es el CHADS2. Generalmente se considera que es beneficioso administrar anticoagulantes en presencia de un puntaje mayor o igual a 2. En cambio, los pacientes que obtienen un punto deberían recibir antagonistas de la vitamina K o antiagregantes plaquetarios, según cada caso en particular. La anticoagulación a largo plazo con antagonistas de la vitamina K como la warfarina en pacientes con FA no valvular puede disminuir un 60% el riesgo de ACV. Además, la warfarina puede ser de utilidad para la prevención secundaria de la FA. Los antiplaquetarios deberían reservarse para los pacientes que no pueden recibir anticoagulantes o presentan riesgo superior de hemorragia en comparación con el riesgo de ACV isquémico al recibir warfarina.

Si bien la warfarina es un agente empleado con frecuencia, su utilización adecuada se ve limitada por la variabilidad individual respecto de la dosis requerida para mantener la respuesta terapéutica. Según lo informado, el riesgo de anticoagulación excesiva aumenta en presencia de determinados polimorfismos genéticos. Otros factores que influyen sobre el efecto anticoagulante de la warfarina son la interacción con otras drogas, las características de la dieta y las comorbilidades. Por este motivo, muchos pacientes con FA no reciben warfarina a pesar de la ausencia de contraindicaciones. Las limitaciones inherentes al tratamiento con los anticoagulantes disponibles en la actualidad generaron la creación de nuevos agentes.

El objetivo del presente estudio fue evaluar las características de los antitrombóticos en investigación que podrían constituir nuevas opciones para el tratamiento de los pacientes con FA.

Nuevas estrategias terapéuticas para los pacientes con FA

El agente antitrombótico ideal debería poder administrarse por vía oral y tener rápido comienzo de acción, amplio índice terapéutico con respuesta predecible y reversible, ausencia de interacciones y efectos adversos graves y un nivel aceptable de rentabilidad. En general, los anticoagulantes nuevos son moléculas pequeñas que actúan sobre objetivos específicos como la trombina y el factor Xa. Hasta el momento no existe información suficiente que permita evaluar la eficacia relativa de los inhibidores de estos factores. Entre las drogas nuevas para el tratamiento preventivo del tromboembolismo venoso se incluyen el fondaparinux, el dabigatrán y el rivaroxabán. Además, muchas drogas se encuentran en fase II o III de investigación.

Terapia antiagregante dual

La terapia antiplaquetaria dual fue evaluada para la prevención del ACV en pacientes con FA. Según los resultados disponibles, el tratamiento combinado con clopidogrel y aspirina es menos eficaz que la administración de warfarina; no obstante, los pacientes que no pueden recibir warfarina obtendrían beneficios ante la terapia combinada con aspirina y clopidogrel en comparación con la monoterapia con aspirina. Sin embargo, debe considerarse que el tratamiento combinado con aspirina y clopidogrel no disminuiría el riesgo de hemorragias graves. Es decir, el papel de la terapia combinada con aspirina y clopidogrel en pacientes con FA y riesgo elevado de ACV no es claro. Por este motivo, la terapia antiplaquetaria dual debería considerarse para los pacientes que no pueden recibir warfarina. Esta droga sería una opción a considerar en caso de riesgo elevado de hemorragia, ya que la terapia combinada con antiagregantes plaquetarios no supone ventaja alguna.

Inhibidores del factor Xa

Los inhibidores directos del factor Xa investigados en la actualidad para tratar pacientes con FA incluyen el rivaroxabán, apixabán, betrixabán, YM150 y edoxabán. El primero es el agente más estudiado. Los inhibidores directos del factor Xa actúan en forma reversible sobre este factor cuando se encuentra incluido en el complejo protrombinasa o cuando está libre. Su utilidad en comparación con los inhibidores indirectos aún no fue definida.

Los inhibidores indirectos actúan vía antitrombina e incluyen el fondaparinux y el indraparinux. Los pentasacáridos no se unen a la trombina e inhiben en forma directa el factor Xa. Se administran por vía subcutánea y tienen farmacocinética predecible. El fondaparinux puede administrarse una vez por día, aunque la necesidad de aplicación subcutánea impidió evaluar su empleo en pacientes con FA crónica. Si bien el idraparinux no resultó inferior en comparación con la warfarina en pacientes con FA, los pacientes que lo recibieron presentaron hemorragias y el estudio debió suspenderse. En la actualidad se investiga la utilidad del derivado biotinilado del idraparinux.

El rivaroxabán se emplea en algunos países para prevenir el tromboembolismo venoso en pacientes sometidos a cirugías ortopédicas. En estos casos, la droga es superior en comparación con la enoxaparina. Se administra por vía oral en una toma diaria y se elimina por vía hepática y renal; por lo tanto, está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática o renal grave. Dado que es metabolizada por el CYP3A4 y es sustrato de la glucoproteína P, puede tener interacciones farmacológicas en este nivel. No se recomienda su combinación con otros anticoagulantes. Asimismo, la coadministración con antiagregantes puede resultar en un efecto aditivo. En la actualidad se investiga su utilidad en comparación con la warfarina para prevenir el ACV en pacientes con FA.

El apixabán se administra por vía oral, tiene biodisponibilidad elevada, bajo potencial de interacciones farmacológicas y es metabolizado por diferentes vías. Se recomienda emplear dosis bajas de la droga en pacientes ancianos o con insuficiencia renal o peso bajo. Actualmente se investiga su utilidad en comparación con la warfarina y la aspirina para prevenir el tromboembolismo en pacientes con FA.

El edoxabán se administra por vía oral en una toma diaria y se elimina principalmente por vía renal. Según los resultados de un estudio en fase II, la droga parece eficaz en pacientes con FA. En la actualidad se lleva a cabo un estudio de comparación, en fase III, entre la administración de edoxabán o warfarina para prevenir el tromboembolismo en pacientes con FA no valvular.

Inhibidores directos de la trombina

Los inhibidores directos de la trombina como el ximelagatrán y el dabigatrán se unen a aquélla y bloquean su efecto sobre diferentes sustratos. Como no se unen a las proteínas plasmáticas, su efecto es predecible. El ximelagatrán se administra por vía oral en dos tomas diarias, con bajo potencial de interacciones. Su aprobación tuvo lugar en Europa para la prevención del tromboembolismo venoso en pacientes sometidos a cirugías ortopédicas. La droga parece ventajosa en comparación con la warfarina en términos de riesgo de hemorragias graves al ser administrada para prevenir el tromboembolismo en pacientes con FA no valvular. No obstante, su administración se asoció con aumento del nivel de transaminasas y fue retirado del mercado debido a cuestiones de seguridad.

El dabigatrán puede administrarse en una toma diaria y se excreta por vía renal, por lo cual se contraindica su empleo en pacientes con insuficiencia renal grave. Este agente se emplea para prevenir el tromboembolismo venoso en pacientes con antecedente de cirugía ortopédica. Su absorción requieren un medio ácido, por lo cual la droga se formuló en capsulas con ácido tartárico; no obstante, esto aumenta la probabilidad de dispepsia. La droga es sustrato de la glucoproteína P y puede interactuar con otros agentes en este nivel. Su administración concomitante con antitrombóticos o antiinflamatorios no esteroides aumentaría el riesgo de hemorragia. Si bien el dabigatrán no parece hepatotóxico, se recomienda precaución al emplearlo en pacientes con insuficiencia hepática. De acuerdo con los resultados de un estudio sobre la prevención del ACV en pacientes con FA, la administración de 110 mg o 150 mg de dabigatrán en dos tomas diarias resulta más segura y levemente más eficaz en comparación con la administración de warfarina, respectivamente. Debe destacarse que el dabigatrán generó más efectos adversos no hemorrágicos y se asoció con mayor índice de infarto de miocardio en comparación con la warfarina, aunque es necesario contar con información adicional para obtener conclusiones definitivas. En la actualidad se investiga la utilidad de la droga a largo plazo.

Nuevos antagonistas de la vitamina K

La tecarfarina es un nuevo antagonista de la vitamina K con elevado nivel de unión proteica que, a diferencia de la warfarina, no es metabolizado por el sistema enzimático CYP450. Esto resulta en una ventaja en términos de interacciones farmacológicas; no obstante, la droga presenta las ventajas de la warfarina respecto de su nivel terapéutico validado y la reversibilidad, entre otras cuestiones. Según los resultados de un estudio de fase II efectuado en pacientes con FA, la droga brindó ventajas en comparación con la warfarina. Es necesario contar con estudios adicionales para definir la utilidad de la tecarfarina en comparación con la warfarina.

Conclusión

Es necesario contar con nuevos agentes antitrombóticos que resulten ventajosos en comparación con la warfarina en términos de necesidad de evaluación y ajuste regular de la dosis, ya que estas limitaciones convierten a la warfarina en una droga subutilizada y de efecto mal controlado en pacientes con FA. Si bien los nuevos anticoagulantes tienen ventajas potenciales en comparación con la warfarina, su administración también supone limitaciones que deben ser consideradas por el profesional. Si bien la farmacocinética predecible de las nuevas drogas conlleva la ausencia de necesidad de evaluación del efecto anticoagulante, es necesario contar con más información al respecto. Además, es fundamental contar con parámetros validados en términos de tiempo de protrombina activada, rango internacional normatizado o actividad antifactor Xa, entre otros. El cumplimiento terapéutico inadecuado también es importante al administrar nuevos anticoagulantes y la necesidad de evaluación regular supone una ventaja al respecto. Otra limitación posible es la resistencia a los efectos farmacológicos de las drogas y la ausencia de antídotos. Aún no se cuenta con información suficiente para definir la utilidad relativa de los nuevos anticoagulantes en pacientes con FA. De todos modos, la existencia de opciones terapéuticas siempre es favorable, dado que puede permitir el tratamiento adecuado de mayor cantidad de pacientes.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología