Nuevas Opciones Terapéuticas para la Artritis Gotosa en Pacientes con Comorbilidades

• AUTOR : Schlesinger N
• TITULO ORIGINAL : Difficult-to-Treat Gouty Arthritis: A Disease Warranting Better Management
• CITA : Drugs
• MICRO : La artritis gotosa es una enfermedad potencialmente curable con tratamientos estándares; no obstante, existe un número creciente de pacientes que no puede recibirlos debido a la presencia de comorbilidades. En ellos resultarán de utilidad las nuevas terapias en desarrollo.

Introducción

La artritis gotosa (AG) es un tipo de artritis inflamatoria, caracterizada por niveles elevados de ácido úrico, con depósito de cristales de urato monosódico (UMS) en las articulaciones. Si no se tratan, los brotes agudos pueden durar horas y hasta semanas y, a largo plazo, la enfermedad puede volverse crónica, con depósitos de tofos, destrucción articular, deformidades y dolor persistente. Estos procesos parecen estar mediados por citoquinas proinflamatorias, en particular, la interleuquina (IL) 1, que desempeña un papel importante en la destrucción ósea. Es una enfermedad potencialmente curable con tratamientos estándares; no obstante, existe un número creciente de pacientes que no puede recibir estos tratamientos debido a la presencia de comorbilidades que restringen las opciones terapéuticas o porque no responden o no toleran las terapias estándares. Este grupo presenta AG de difícil tratamiento, con brotes recurrentes y la consiguiente reducción de la calidad de vida. Estos pacientes requieren nuevas opciones terapéuticas, objetivo de la presente revisión, realizada mediante una búsqueda sistemática en PubMed.

Prevalencia de AG e impacto

La AG es la artritis inflamatoria más frecuente en adultos. En los EE.UU., 8.3 millones de adultos presentan esta condición, que corresponde a una prevalencia del 3.9%. La prevalencia aumenta con la edad, con un pico del 10% en los hombres de entre 70 y 79 años y del 6% en mujeres > 80 años. La incidencia de la AG está en aumento, probablemente por el incremento de la expectativa de vida, pero también por el incremento de los factores de riesgo, como el mayor empleo de diuréticos y ácido acetilsalicílico en dosis bajas y la creciente prevalencia de obesidad, enfermedad renal, hipertensión arterial, dislipidemia y síndrome metabólico. La AG no sólo afecta la calidad de vida de los pacientes sino que además se agrega el impacto económico, tanto por ausentismo laboral como por costos médicos.

Terapias estándares

El tratamiento de la AG comprende la terapia aguda y crónica. Para el tratamiento de los brotes agudos de la artritis se administran fármacos antiinflamatorios. En pacientes que tienen brotes frecuentes se emplean fármacos hipouricemiantes a largo plazo para prevenir su aparición. Las normas actuales recomiendan la reducción de los niveles séricos de uratos hasta aproximadamente 6 mg/dl, ya que la presencia de este nivel ha demostrado reducir el riesgo de nuevos brotes. Durante los primeros meses de terapia hipouricemiante se recomienda la administración de terapia antiinflamatoria en dosis bajas, para prevenir la aparición de brotes agudos provocados por la reducción rápida de los niveles séricos de urato. Dado que muchos pacientes que tienen AG presentan inflamación crónica, algunos pueden requerir tratamiento antiinflamatorio prolongado.

Las terapias antiinflamatorias principales, actualmente indicadas para el empleo en la AG, incluyen los antiinflamatorios no esteroides (AINE), la colchicina y los corticoides. La colchicina y los AINE son los fármacos empleados con más frecuencia en el tratamiento de la AG aguda, tanto como monoterapia como en terapia combinada. No obstante, existe escaso sustento bibliográfico para el empleo de la terapia combinada, dado que la mayoría de los estudios en AG aguda evaluó la monoterapia.

Varios estudios controlados han demostrado la equivalencia entre diferentes AINE en la AG aguda. Lamentablemente, el empleo de AINE se encuentra limitado por la aparición de efectos adversos, incluida la toxicidad gastrointestinal, cardiovascular y renal, que torna inapropiado su empleo en muchos pacientes con comorbilidades, dado que podría empeorar la enfermedad de base.

La acción antiinflamatoria de la colchicina incluye varios mecanismos, como la unión a los dímeros de la tubulina, la interferencia con la diapédesis, la degranulación lisosomal y la quimiotaxis de leucocitos, además de la inhibición de la producción de la citoquina proinflamatoria IL-1beta, un actor clave en la inflamación asociada con la AG. La colchicina suele emplearse en individuos sin comorbilidades. Confiere alivio eficaz del dolor, pero puede asociarse con toxicidad grave, especialmente en dosis más elevadas, con aparición de diarrea, náuseas y vómitos. Debido al riesgo elevado de toxicidad, la colchicina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal o hepática graves tratados con agentes que modulan el sistema enzimático citocromo P450 3A4. Por otro lado, no se requiere ajuste de la dosis de colchicina en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Además de su empleo en el tratamiento de la AG aguda, la colchicina está indicada para la profilaxis de los brotes durante el inicio de la terapia hipouricemiante.

Los corticoides constituyen la única opción para los pacientes que no responden o que presentan intolerancia a los AINE y la colchicina o para quienes estos fármacos están contraindicados. Los corticoides inhiben las citoquinas proinflamatorias como la IL-1, la IL-6, la IL-8 y el factor de necrosis tumoral alfa. Además, inhiben los dos mediadores principales de la inflamación: las prostaglandinas y los leucotrienos, al aumentar la expresión de la lipocortina y la vasocortina que inhiben la fosfolipasa A2.

Otra opción son las inyecciones intraarticulares con corticoides. Sin embargo, esta opción suele reservarse para los pacientes que presentan sólo una o 2 articulaciones afectadas.

El objetivo de los agentes hipouricemiantes reside en lograr la desaparición completa de cristales de UMS al reducir los niveles séricos de urato por debajo del umbral de saturación durante un tiempo prudencial para permitir la disolución espontánea de los depósitos tisulares de urato. Existen pruebas suficientes para recomendar niveles séricos de urato entre 5 y 6 mg/dl para lograr la reducción de la incidencia de brotes y depósitos tofáceos. Los fármacos hipouricemiantes incluyen alopurinol, febuxostat, fármacos uricosúricos y pegloticase.

El alopurinol es un inhibidor de la xantina-oxidasa. Si bien se ha empleado ampliamente durante décadas, muchos pacientes no logran los niveles séricos esperados de urato. Varios estudios han demostrado la eficacia limitada del alopurinol en dosis estándares de 300 mg/día o de 100 a 200 mg/día en pacientes con insuficiencia renal. Por otro lado, el alopurinol se ha considerado una de las causas más frecuentes de síndrome de Stevens-Johnson. Los pacientes con deterioro de la función renal o tratados con tiazidas presentan mayor riesgo de tener este síndrome, motivo por el cual se indica el ajuste de la dosis en casos de insuficiencia renal.

El febuxostat es un inhibidor de la xantina-oxidasa, aprobado recientemente, que podría superar algunas de las deficiencias del alopurinol. Este agente presenta alta biodisponibilidad y menos del 5% se excreta sin modificar por orina. Diversos estudios señalan que el perfil de seguridad de febuxostat, administrado en dosis de 40 y 80 mg/día, es similar al del alopurinol, tanto en pacientes con función renal normal como con insuficiencia renal leve a moderada. Entre el 48% y 67% de los pacientes alcanzan los niveles séricos deseables de urato; estas cifras son 2 a 3 veces mayores que las logradas con alopurinol. No obstante, entre el 30% y 50% de los pacientes que reciben febuxostat no logran los niveles adecuados de urato, por lo que el riesgo de brotes persiste. El perfil de seguridad es similar al del alopurinol pero, a diferencia de éste, no se requiere el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada.

El empleo de fármacos uricosúricos se encuentra limitado; esto refleja la preocupación respecto de la seguridad de la sulfinpirazona y la benzbromarona y la limitada biodisponibilidad de esta última.

El pegloticase es la forma recombinante de la enzima uricasa (urato oxidasa) conjugada con polietilenglicol. La uricasa cataliza la oxidación de ácido úrico en la molécula alantoína, más hidrosoluble, que es excretada por vía renal. Esta enzima está presente en la mayoría de los mamíferos pero no en los seres humanos. El pegloticase ha sido aprobado recientemente por la Food and Drug Administration para el tratamiento de la AG crónica en pacientes refractarios a la terapia hipouricemiante convencional; por lo tanto, resulta apropiado en pacientes con AG de difícil tratamiento.

Opciones terapéuticas futuras

La creciente prevalencia de la AG y, en particular, el incremento de los pacientes con comorbilidades o con intolerancia o inadecuada respuesta a las terapias disponibles en la actualidad, han conducido a la industria farmacéutica a redescubrir la que había sido considerada una enfermedad olvidada. Estas nuevas terapias incluyen bloqueantes de la IL-1beta (rilonacept y canakinumab), las uricasas, los inhibidores de las proteínas transportadoras renales URAT1 y GLUT9 y un inhibidor de la fosforilasa de nucleósidos de las purinas, enzima involucrada en el metabolismo del ácido úrico.

Con respecto a los bloqueantes de la IL-1beta, diversos estudios señalan que canakinumab, como terapia para los brotes agudos en pacientes con AG de difícil tratamiento, y canakinumab y rilonacept, como profilaxis de los brotes en aquellos que inician la terapéutica con hipouricemiantes, constituyen una opción importante para el tratamiento de esta enfermedad.

Conclusiones

La autora concluye señalando que se requieren más estudios para establecer el papel de las nuevas terapias para el tratamiento y la prevención de los brotes de AG; éstas resultarán de utilidad para reducir el impacto de la AG en la población creciente que presenta esta enfermedad de difícil tratamiento por la presencia de comorbilidades, en quienes las terapias estándares resultan poco eficaces o están contraindicadas.

Ref : CLMED, TRAUMA, FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Farmacología - Traumatología