Nuevas Opciones Terapéuticas para los Pacientes Epilépticos

• AUTOR : Fattore C, Perucca E
• TITULO ORIGINAL : Novel Medications for Epilepsy
• CITA : Drugs 71(16):2151-2178, 2011
• MICRO : Existen nuevos fármacos antiepilépticos en el mercado con características diferentes entre sí, aprobados para el tratamiento complementario de los pacientes adultos con crisis parciales que no responden adecuadamente al esquema administrado.

Introducción y objetivos

Se estima que la prevalencia global de epilepsia activa es del 1%. Esta entidad es grave y tiene un origen multifactorial. Se caracteriza por una predisposición para padecer crisis epilépticas, trastornos neurobiológicos, cognitivos, psicológicos y sociales, comorbilidades como la depresión y riesgo de accidentes y mortalidad vinculados con las crisis. Cerca del 50% de los pacientes que reciben el diagnóstico de epilepsia alcanzan la ausencia total de crisis al recibir el primer fármaco antiepiléptico (FAE). Otro 20% de los pacientes logran dicho objetivo mediante el tratamiento con un FAE alternativo, en tanto que el resto no lo logra mediante el tratamiento con los FAE disponibles. La posibilidad de remisión disminuye al aumentar los intentos de tratamiento.

La Liga Internacional Contra la Epilepsia define la «farmacorresistencia» como la ausencia de respuesta ante la administración de dos esquemas farmacológicos adecuados administrados con el objetivo de lograr la ausencia completa de crisis. En presencia de farmacorresistencia, el paciente deberá ser derivado a un especialista con el fin de evaluar la posibilidad de tratamiento quirúrgico. No obstante, la farmacorresistencia no descarta la posibilidad de tratamiento y mejoría. Dado que los FAE disponibles presentan limitaciones en cuanto a eficacia, tolerabilidad e interacciones farmacológicas, es necesario contar con nuevas sustancias.

El objetivo de la presente revisión fue evaluar las características de los FAE autorizados desde 2008 en adelante y su utilidad para el tratamiento de los pacientes con epilepsia.

Acetato de eslicarbazepina

El acetato de eslicarbazepina (ESL) es la prodroga de la eslicarbazepina, el S-enantiómero de la oxcarbazepina. Fue aprobado para el tratamiento complementario de los pacientes adultos con crisis de inicio parcial. De acuerdo con lo observado en animales de experimentación, la acción de la eslicarbazepina se asemeja a la de la carbamazepina y oxcarbazepina. La sustancia protege ante la aparición de crisis inducidas por electrochoque y otros estímulos, con excepción del pentilentetrazol. Este efecto se acompañó por un potencial neurotóxico inferior y un índice protector superior en comparación con la carbamazepina. El mecanismo de acción de la eslicarbazepina es el bloqueo de los canales de sodio dependientes de voltaje, con una potencia similar frente a la carbamazepina y oxcarbazepina.

El ESL se administra por vía oral y es hidrolizado en el hígado para convertirse en eslicarbazepina, metabolito que representa el 95% del agente activo circulante. En cambio, el 1% es convertido en oxcarbazepina. A su vez, la oxcarbazepina es convertida en R-licarbazepina y eslicarbazepina. Estos dos metabolitos se denominan «licarbazepina». El fármaco se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal y el nivel plasmático de sus metabolitos es proporcional a la dosis administrada. Los alimentos no afectan la concentración plasmática de licarbazepina. La unión a proteínas plasmáticas se aproxima al 30% y la vida media de eliminación al administrar una dosis única es de 8 a 17 horas. El estado estacionario se alcanza luego de 4 a 5 días de tratamiento. El ESL se elimina por orina y es conjugado con ácido glucurónico. La edad y el sexo no afectarían la cinética de la eslicarbazepina. En cambio, la disfunción renal se asocia con una disminución de su depuración.

La administración simultánea de ESL y carbamazepina o fenitoína se relaciona con una disminución del nivel de eslicarbazepina. La eslicarbazepina no afecta significativamente la actividad de las isoenzimas del sistema enzimático citocromo P450 (CYP) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP4A9/11, de la epóxido hidrolasa o de la uridina glucuroniltransferasa (UGT) UGT1A1 y UGT1A6. En cambio, se observó la inhibición moderada de la CYP2C9. Hasta el momento, no se evaluaron las interacciones entre el ESL y otros FAE en profundidad. No obstante, se sabe que el ESL aumenta la concentración de fenitoína y disminuye la exposición a la lamotrigina, al topiramato y a la simvastatina, entre otras sustancias.

El ESL fue más eficaz en comparación con el placebo para disminuir la frecuencia de las crisis en pacientes adultos con crisis parciales refractarias a otros FAE. La diferencia significativa entre el agente y el placebo se verificó al administrar 800 o 1 200 mg/día en una toma. Los resultados coincidieron con lo informado en otros estudios controlados con placebo. Además, se encontró que la mejoría de la frecuencia de las crisis en pacientes tratados con ESL tiene lugar en presencia o ausencia de tratamiento con carbamazepina. También, se sugirió que la eficacia del ESL es sostenida a largo plazo.

Los eventos adversos más frecuentes del ESL incluyeron mareos, náuseas, somnolencia, cefaleas y vómitos, entre otros. En general, dichos cuadros se relacionaron con la dosis y no tuvieron una frecuencia mayor del 15%. La combinación con carbamacepina aumentó la probabilidad de diplopía y trastornos de la coordinación. La interrupción del tratamiento con ESL fue más frecuente ante la administración de dosis elevadas y se vinculó con la aparición de mareos, náuseas, vómitos y somnolencia, entre otros cuadros. La sustancia puede prolongar el intervalo PR.

Se recomienda iniciar el tratamiento con ESL mediante el empleo de 400 mg/día y aumentar la dosis hasta 800 mg luego de 1 a 2 semanas. La dosis máxima permitida es de 1 200 mg/día. La dosis deberá ajustarse a la función renal del paciente. En cambio, la función hepática no influye sobre la cinética del ESL. Se contraindica el empleo de ESL en pacientes con bloqueo auriculoventricular o hipersensibilidad al compuesto. El agente es de utilidad como complemento terapéutico en ausencia de respuesta a otros FAE.

Lacosamida

La lacosamida se encuentra disponible en diferentes tipos de formulación. Su utilidad se verificó en estudios preclínicos en presencia de crisis audiogénicas y conductuales, entre otras. La sustancia también fue útil en caso de status epilepticus y resultó protectora frente a las crisis recurrentes espontáneas. La lacosamida favorece la inactivación lenta de los canales de sodio dependientes de voltaje y modula la función de la proteína mediadora de la respuesta a la colapsina tipo 2 (CRMP-2), involucrada en la diferenciación neuronal y el crecimiento axonal.

La biodisponibilidad oral de la lacosamida es completa y no se ve afectada por los alimentos. El agente se absorbe rápidamente y alcanza el máximo de concentración plasmática luego de 0.5 a 3 horas. El máximo nivel plasmático de la lacosamida es mayor ante la administración por vía intravenosa. La relación entre la dosis y la concentración plasmática de lacosamida es lineal, el volumen de distribución es de 0.6 l/kg y la vida media oscila entre 12 y 16 horas. La eliminación de la lacosamida tiene lugar por vía urinaria en forma intacta o como metabolitos generados por las enzimas CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. La insuficiencia renal o hepática genera un aumento de la concentración plasmática de lacosamida.

La concentración de lacosamida no se vería afectada por el empleo concomitante de carbamazepina o ácido valproico, aunque se informó que el tratamiento con FAE inductores enzimáticos disminuye dicha concentración. En cambio, la administración de inhibidores del CYP2C9 o CYP3A4 puede generar un aumento de la concentración de lacosamida. La sustancia no inhibe significativamente las enzimas CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4/5 ni induce las enzimas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. Hasta el momento, no se encontró efecto alguno de la lacosamida sobre la concentración plasmática de otros FAE o de la metformina, la digoxina, el etinilestradiol y el levonorgestrel.

La lacosamida resultó eficaz para el tratamiento complementario de adultos con crisis parciales refractarias. La superioridad frente al placebo fue significativa ante la administración de 400 y 600 mg/día. La dosis más elevada permitió suprimir la generalización secundaria de las crisis. Además, en un análisis conjunto también se informó la superioridad significativa frente al placebo ante la administración de 200 mg/día de lacosamida. La formulación intravenosa se encuentra aprobada para los pacientes que no pueden recibir el fármaco por vía oral, aunque también se empleó en pacientes con status epilepticus y crisis agudas reiteradas.

El evento adverso más frecuente asociado con la administración de lacosamida fueron los mareos. Otros cuadros observados fueron las náuseas y los vómitos, la visión borrosa, la ataxia y la fatiga. Dado que la administración de dosis elevadas aumenta la frecuencia de eventos adversos sin incrementar la eficacia de la lacosamida, la dosis máxima autorizada es de 400 mg/día. Tanto los mareos como la ataxia son motivo de interrupción del tratamiento con 600 mg/día de lacosamida. El empleo concomitante de bloqueantes de los canales de sodio puede afectar la tolerabilidad de la lacosamida. La sustancia prolonga el intervalo PR de un modo dependiente de la dosis.

La lacosamida se encuentra aprobada para el tratamiento complementario de los pacientes con crisis parciales con generalización secundaria o sin esta. La dosis inicial debería ser de dos tomas diarias de 50 mg y se incrementará hasta alcanzar 200 a 400 mg/día. La dosis debe ajustarse en caso de insuficiencia renal grave. No se recomienda su empleo en presencia de insuficiencia hepática grave. En la actualidad, la utilidad de la lacosamida tiene lugar en ausencia de respuesta a otros FAE.

Retigabina

La retigabina tiene un mecanismo de acción novedoso que involucra a los canales de potasio neuronales Kv7. En animales de experimentación, el fármaco fue útil para prevenir crisis audiogénicas, inducidas por pentilentetrazol, picrotoxina, penicilina y ácido kainico, entre otros estímulos. El efecto de retigabina se asocia con el aumento de las corrientes neuronales de potasio tipo M mediadas por los canales Kv7. Esto disminuye la excitabilidad neuronal y el umbral de activación de la corriente M. La sustancia actuaría sobre determinadas subunidades del canal que, a su vez, estarían vinculadas con el fenotipo de epilepsia. Si bien se detectaron otros mecanismos de acción, como la potenciación de las corrientes de cloro inducidas por el GABA, su importancia respecto del efecto anticonvulsivante del agente es incierta.

La administración de retigabina por vía oral se asocia con un mecanismo rápido de absorción. El máximo plasmático tiene lugar entre las 0.5 y las 2 horas. Debido a la eliminación del primer paso hepático, la biodisponibilidad del fármaco es del 60%. La administración junto con alimentos ricos en grasas aumenta el máximo plasmático, pero no modifica el área bajo la curva. La concentración plasmática de retigabina aumenta en forma proporcional a la dosis, con una cinética de tipo lineal. La unión a proteínas plasmáticas alcanza el 80% y la vida media de eliminación oscila entre 6 y 10 horas. La eliminación del retigabine como molécula intacta o metabolitos tiene lugar mediante mecanismos de biotransformación y excreción renal. Además, cerca del 14% de la sustancia administrada es excretada en heces en forma de metabolitos. Las enzimas implicadas en la biotransformación de retigabina incluyen UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4 y UGT1A9. Tanto el volumen de distribución como la depuración del agente disminuyen en individuos de raza negra. Asimismo, la depuración disminuye en pacientes ancianos, posiblemente debido a la reducción de la función renal asociada con la edad. Finalmente, la insuficiencia renal o hepática se vincula con un aumento de la exposición a retigabina.

Los niveles plasmáticos de retigabina no se ven afectados ante la administración concomitante de otros FAE como la fenitoína, la carbamazepina, el fenobarbital, la lamotrigina, el levetiracetam, la oxcarbazepina, el topiramato, el ácido valproico, el gabapentín y la pregabalina, entre otros. No obstante, la información acerca del efecto de los inductores enzimáticos sobre los niveles plasmáticos de retigabina es heterogénea. La administración de retigabina y alcohol resulta en un aumento de área bajo la curva del fármaco asociado con visión borrosa. La sustancia no inhibe las isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4/5 ni induce las isoenzimas CYP1A2 o CYP3A4/5. En coincidencia, la retigabina no afectó las concentraciones plasmáticas de carbamazepina, clobazam, clonazepam, gabapentín, levetiracetam, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína y pregabalina, entre otros agentes. No obstante, se informó una disminución del nivel plasmático de lamotrigina ante el tratamiento concomitante con retigabina. El metabolito N-acetilado de retigabina inhibe el transporte de digoxina de un modo dependiente de la dosis, lo cual puede aumentar la concentración plasmática de digoxina.

La dosis máxima tolerada de retigabina es 1 200 mg/día. Se recomienda alcanzarla en forma paulatina con el fin de favorecer la tolerabilidad del tratamiento. La información disponible permite indicar la eficacia de retigabina como complemento terapéutico en pacientes con crisis parciales. Tanto la administración de dosis máximas de 900 como de 1200 mg/día de retigabina resultaron significativamente superiores en comparación con la administración de placebo. Sin embargo, también se verificó la superioridad significativa del tratamiento con 600 mg/día de retigabina en comparación con el placebo. La información disponible permite sugerir la eficacia de retigabina a largo plazo.

Los eventos adversos informados con mayor frecuencia entre los pacientes tratados con retigabina fueron los mareos y la somnolencia, de aparición dependiente de la dosis. Otros cuadros observados entre los pacientes tratados con retigabina incluyeron la fatiga y la confusión. La aparición de síntomas psicóticos se informó con menor frecuencia. En general, los eventos adversos asociados con la administración de la sustancia fueron leves a moderados y tuvieron lugar durante la titulación del agente. La interrupción del tratamiento tuvo una frecuencia más elevada entre los pacientes que recibieron dosis elevadas de retigabina, principalmente debido a la presencia de mareos, confusión mental, somnolencia o fatiga. En diversos estudios se comprobó un trastorno del vaciamiento vesical. Dicho cuadro se debería al efecto del retigabine sobre el tejido muscular. También se observaron casos de hidronefrosis, aunque con una frecuencia inferior en comparación con la frecuencia de retención urinaria.

Los resultados de un estudio efectuado en pacientes tratados con 1 200 mg/día de retigabina permitieron apreciar una prolongación del intervalo QT. Asimismo, se presentó una asociación entre el tratamiento con retigabina y la aparición de arritmias cardíacas de resolución espontánea. No obstante, la sustancia no se asoció con eventos adversos cardiovasculares de importancia clínica. Otros autores observaron una vinculación entre la administración de retigabina y síntomas de tipo eufórico, entre otros cuadros relacionados con potencial de abuso y dependencia. De todos modos, la dependencia no es un tema de preocupación ante el empleo terapéutico del fármaco. No existe información suficiente sobre el riesgo vinculado con la sobredosis de retigabina, aunque el consumo de 2 500 mg generó agitación, agresividad e irritabilidad.

El tratamiento con retigabina se encuentra aprobado como complemento de otras sustancias en pacientes adultos con crisis parciales con generalización secundaria o sin esta. La dosis inicial recomendada es de 300 mg/día y puede aumentarse en forma paulatina hasta llegar a la dosis eficaz de mantenimiento, que oscila entre 600 y 1 200 mg/día. La dosis diaria debe dividirse en 3 tomas. En pacientes mayores de 65 años, la dosis inicial debe ser de 150 mg/día y la dosis máxima no debe superar los 900 mg/día. En caso de insuficiencia renal o hepática leve, no es necesario modificar la dosis de retigabine. Por el contrario, los pacientes con insuficiencia renal o hepática moderada o grave deben recibir una dosis un 50% más baja en comparación con la habitual. Es importante asesorar a los pacientes respecto de la posibilidad de síntomas urológicos y administrar el fármaco con precaución a pacientes con riesgo de retención urinaria. Esto último también es válido para los pacientes con QT prolongado, insuficiencia cardíaca congestiva e hipertrofia ventricular, entre otras afecciones cardíacas.

Conclusión

Existen nuevos FAE en el mercado con características diferentes entre sí, aprobados para el tratamiento complementario de los pacientes adultos con crisis parciales. Mientras que el ESL y la lacosamida bloquean los canales de sodio dependientes de voltaje mediante diferentes mecanismos, el retigabine aumenta la conductancia neuronal para el potasio. Otras diferencias entre las sustancias incluyen su perfil de efectos adversos y su modo de administración. El modo de empleo de dichos agentes mejorará a medida que transcurra el tiempo y se adquiera experiencia clínica e información adicional sobre sus efectos.

Especialidad: Bibliografía - Neurología