Nuevas Pautas para el Tratamiento con Levodopa

• AUTOR : Zappia M, Nicoletti A, Muñoz D, Tapia-Nuñez J, Tapia-Nuñez J
• TITULO ORIGINAL : Reconsideraciones en el Tratamiento de la Enfermedad de Parkinson con Levodopa: Evidencias Farmacodinámicas
• CITA : Revista de Neurología 49(1):33-40, Jul 2009
• MICRO : La farmacodinámica de la levodopa, en los pacientes con enfermedad de Parkinson, es muy compleja. Aun así, la consideración de la respuesta de larga duración podría ayudar a evitar los efectos adversos a largo plazo asociados con el tratamiento.

Introducción

Desde hace alrededor de cinco décadas, la levodopa representa un tratamiento útil contra la enfermedad de Parkinson (EP). Aún hoy, es la opción terapéutica más eficaz en estos pacientes.

Aspectos bioquímicos generales

La EP se caracteriza por la disminución de la dopamina en las neuronas del sistema nigroestriado. La levodopa es el precursor de la dopamina; a diferencia de la primera, la segunda no atraviesa la barrera hematoencefálica (BHE). La levodopa es un aminoácido neutro presente en numerosas plantas y en algunos tejidos animales; en éstos se forma a partir de la oxidación enzimática de la tirosina. En el sistema nervioso central o periférico, la levodopa se convierte en dopamina por acción de la dopadescarboxilasa; la dopamina es metabolizada por la monoaminooxidasa de tipo B y por la catecol-O-metiltransferasa (COMT). En ausencia de un inhibidor periférico de la dopadescarboxilasa, la levodopa se metaboliza casi por completo en dopamina; sólo el 1% al 3% del fármaco llega al cerebro.

En el sistema periférico, la dopamina se asocia con importantes efectos tóxicos cardiovasculares y gastrointestinales; por este motivo, desde la década del 70 se la utiliza en combinación con un inhibidor de la dopadescarboxilasa periférica: carbidopa o benseracida. Así, los efectos adversos se reducen considerablemente y aumenta la biodisponibilidad cerebral de la droga (hasta alrededor de un 10% del fármaco que se administra por vía oral). Posteriormente se introdujeron preparados de levodopa de liberación sostenida e inhibidores de la COMT que se asocian con el aumento de la vida media plasmática del fármaco y de la biodisponibilidad cerebral.

Hitos terapéuticos

La levodopa modifica sustancialmente la evolución natural de la EP y mejora en forma significativa los dos parámetros clínicos esenciales utilizados para valorar la eficacia de un determinado agente antiparkinsoniano: la discapacidad y la mortalidad.

Discapacidad

La discapacidad mejora en todos los pacientes con EP que reciben tratamiento; en ausencia de respuesta, se debe reconsiderar el diagnóstico. La levodopa mejora los trastornos motores de la EP y, en este contexto, es superior a los fármacos dopaminérgicos. Un estudio retrospectivo reveló que los pacientes tratados con levodopa se mantienen en los estadios iniciales de la enfermedad por períodos más prolongados. Asimismo, para una duración similar de la enfermedad, el porcentaje de pacientes con discapacidad motora grave se reduce considerablemente.

Mortalidad

La levodopa se asocia con la reducción sustancial de la mortalidad en los pacientes con EP. El beneficio es sustancial en los sujetos que comienzan el tratamiento en forma precoz, en los primeros 3 años posteriores al diagnóstico.

Una problemática todavía abierta

Todavía existen dudas sobre el tratamiento a largo plazo. En los primeros estadios de la enfermedad, el fármaco se asocia con mejoría sustancial de los signos y síntomas de la EP y con importante estabilidad clínica. No obstante, el beneficio se reduce progresivamente; además, con el tiempo, es común que aparezcan fluctuaciones motoras y discinesias.

Fluctuaciones motoras

A medida que la enfermedad progresa, el paciente habitualmente refiere una disminución del efecto antiparkinsoniano al incrementarse el período desde la última dosis. Este wearing-off o fin de la dosis suele ser la primera complicación motora en el contexto del tratamiento con agentes dopaminérgicos y se produce en alrededor del 20% de los pacientes luego de los primeros 5 años posteriores al comienzo de la terapia y en el 60% de aquellos con 15 años de enfermedad. El tratamiento de la complicación consiste en aumentar el número de dosis de levodopa por día. El efecto wearing-off tiene que ver con las modificaciones farmacodinámicas de la levodopa en el cerebro. Otras manifestaciones motoras -el desbloqueo motor retardado (delayed-on) y la falta de efecto motor (no-on)- aparecen luego de la ingesta vespertina y están relacionadas con los fenómenos farmacocinéticos periféricos de absorción y con el transporte de la medicación a través de la BHE, en el que compiten otros aminoácidos.

Más tardíamente, la respuesta a la levodopa es menos predecible y no suele mejorar con los cambios en la dosificación. El paciente comienza a presentar fluctuaciones motoras que no están relacionadas con la ingesta de la medicación; las fluctuaciones on-off se caracterizan por el pasaje brusco de la respuesta clínica al desbloqueo motor. Los episodios tienen una duración variable y obedecerían al aporte desordenado de levodopa al cerebro, en relación con la utilización de dosis bajas varias veces por día. En este contexto, los niveles plasmáticos del fármaco son impredecibles. Este fenómeno suele atribuirse a la interacción entre el tratamiento y la evolución de la EP. Aunque uno de los objetivos de la intervención es revertir la fluctuación impredecible en un fenómeno predecible, esto no siempre es posible de lograr.

Discinesias

Son una complicación frecuente en relación con el uso de fármacos dopaminérgicos. Por lo general, aparecen meses o años después de comenzado el tratamiento. Inicialmente se asocian con la concentración plasmática pico (discinesia de pico) y desaparecen poco antes de finalizar el efecto clínico. Estas discinesias suelen ser de tipo coreico o atetósico y afectan, sobre todo, el lado del organismo más comprometido por la EP. Posteriormente aparecen trastornos del movimiento más complejos, en asociación con los niveles plasmáticos bajos de la levodopa. Consisten en discinesias bifásicas y espasmos distónicos dolorosos de los pies por la mañana.

Se estima que al año de terapia, la frecuencia de la complicación es cercana al 10%; más del 70% de los pacientes con EP de más de 15 años de duración presentan discinesias. La información en conjunto sugiere que la exposición a los fármacos dopaminérgicos sería un requisito esencial para su aparición; sin embargo, otros factores, entre ellos la gravedad y la duración de la enfermedad, también serían aspectos de importancia.

La incidencia de discinesias es mayor en los pacientes que utilizan dosis más elevadas de levodopa, en aquellos con tratamiento más prolongado y en las mujeres. Esto suscitó gran debate en relación con la utilidad de administrar levodopa precozmente o en forma tardía y en dosis bajas o más altas. Los estudios más recientes sugieren que en la fase inicial del tratamiento deberían utilizarse agentes dopaminérgicos, con la finalidad de evitar la aparición de discinesias. Empero, este efecto sólo se observaría en las primeras etapas, ya que la incidencia de discinesias después de 4 años de tratamiento con levodopa o con agentes dopaminoagonistas es similar. Aun así, debido a que la levodopa es superior en eficacia a los fármacos dopaminérgicos, esta estrategia todavía no es aceptada en forma unánime.

El peso corporal sería otro factor de riesgo. De hecho, los pacientes con menos peso presentan discinesias con mayor frecuencia que los individuos con peso más elevado; para una misma dosis, los sujetos de menos peso tienen mayor biodisponibilidad del fármaco. En este contexto, las discinesias podrían evitarse, en parte, mediante el ajuste de la dosis según el peso corporal.

Neurotoxicidad

Durante la conversión de la levodopa a dopamina se producen radicales libres que pueden inducir daño neurológico. Un estudio in vitro reveló necrosis y apoptosis en cultivos celulares de neuronas dopaminérgicas tratadas con dosis elevadas de levodopa, no así con dosis bajas. Sin embargo, la relevancia clínica de estas observaciones todavía no se conoce; en opinión de los autores, es muy probable que la progresión de la EP se acompañe de modificaciones farmacodinámicas de la levodopa, asociadas, a su vez, con las complicaciones motoras.

Datos farmacodinámicos

Las condiciones motoras en los pacientes con EP sin tratamiento parecen reflejar la síntesis de dopamina endógena por las neuronas residuales del sistema nigroestriado. En esta situación, la administración de levodopa representa un aporte exógeno de un precursor que permitiría mejor funcionalidad de la dopamina endógena. Los efectos farmacológicos en conjunto explican la respuesta de corta duración (RCD) y la respuesta de larga duración (RLD). La primera consiste en la mejoría clínica que se logra después de la administración de una dosis única del fármaco; por lo general, dura unas horas. La RLD es la respuesta clínica sostenida que aparece días o meses después de comenzado el tratamiento. Los dos tipos de respuesta presentan modificaciones farmacodinámicas con el tiempo en cuanto a la magnitud, la duración y el período de latencia.

RCD

Ha recibido mayor atención porque sus cambios parecen estar más relacionados con la aparición de las fluctuaciones motoras, en especial con el efecto wearing-off. En este tipo de respuesta, la mejoría clínica se asocia con los niveles plasmáticos del fármaco. Sin embargo, los principales parámetros farmacodinámicos periféricos de la levodopa no presentan variaciones significativas con la progresión de la EP. Por lo tanto, es posible que las modificaciones en la RCD que aparecen con los años obedezcan sobre todo a aspectos farmacodinámicos; éstos se pueden estudiar con la prueba aguda con levodopa.

Amplitud. El beneficio clínico durante la RCD puede expresarse mediante la amplitud: variaciones en el compromiso motor antes de la administración del fármaco (off) y en el momento de mayor eficacia (on). El estado off depende de la secreción endógena de dopamina en los pacientes no tratados, ya que en los individuos tratados el estado inicial puede estar influido por la RLD. La RCD debe estimarse después de la interrupción prolongada del tratamiento; de esta forma, se comprueba que la amplitud tiende a aumentar en los pacientes con EP grave en comparación con los sujetos en estadios precoces; además, tiende a ser mayor a medida que el tiempo avanza. En las etapas iniciales, la amplitud puede regularse mediante la dosis; en cambio, en las etapas avanzadas, la RCD es un fenómeno de «todo o nada». El incremento de la amplitud de la RCD en relación con la progresión de la patología obedece al aumento progresivo de la discapacidad motora basal (off) y a la disminución de la dopamina endógena. La respuesta en el pico de la eficacia (on) se mantiene constante y no depende del agravamiento de la enfermedad. Los cambios más marcados entre el estado on y off se asocian con síntomas más importantes al final de la dosis.

Duración. Mediante la prueba aguda con levodopa se puede calcular la RCD: tiempo necesario hasta la recuperación de las funciones motoras basales luego de la administración del fármaco y la mejoría clínica. Debido a que esta estimación puede ser difícil, por lo general se estima el tiempo hasta que se logra el 50% de la mejoría máxima posible.

La acción de una única dosis de levodopa puede persistir varias horas, con independencia de sus niveles plasmáticos; con el tiempo, la RCD dura cada vez menos. No obstante, a diferencia de la amplitud, la duración se relaciona con la dosis, de forma tal que, dentro de ciertos límites, puede prolongarse con el aumento de ésta.

La reducción de la RCD es fundamental en la aparición del fenómeno wearing-off y obedecería a la reducción progresiva de la capacidad de almacenamiento y de liberación de la dopamina.

Latencia. A medida que la enfermedad progresa, el tiempo entre la ingesta de la medicación y el efecto clínico se acorta, por mecanismos que todavía no se comprenden con precisión.

RLD

Es consecuencia de la administración repetida de levodopa. El primer trabajo al respecto, de 1967, mostró que luego de interrumpir en forma brusca la medicación, el estado basal reaparecía tardíamente, entre 4 y 14 días después. Aunque este fenómeno despertó menos atención que la RCD, la RLD se considera un componente esencial del beneficio inducido por la levodopa, alrededor del 30% al 50% de la mejoría clínica asociada con el tratamiento. La RLD, por su parte, garantiza una respuesta motora estable y constante, y no se asocia con las complicaciones que acompañan la RCD, es decir, discinesias y efectos motores no deseados. La gravedad de la enfermedad y la modalidad de terapia influyen sobre la RLD. Para su estudio se utiliza la prueba subaguda con levodopa, para la que el fármaco se administra durante 15 días en dosis e intervalos constantes.

Amplitud. Es el cambio entre el estado basal y el que se logra semanas o meses después del tratamiento con levodopa. La mejoría se relaciona con la capacidad de respuesta dopaminérgica. La RLD con una amplitud superior al 50% se considera una respuesta sostenida y capaz de inducir una mejoría clínica sustancial.

Intervalo entre las dosis (IED). Con la administración de 250 mg de levodopa cada paciente tiene un IED específico para lograr la RLD máxima, que se calcula a partir de la prueba subaguda. La mayoría de los casos con EP leve o moderada logran una RLD sostenida con IED largos, de 48 o 24 horas; en cambio, en los pacientes más graves se requieren IED más cortos. No obstante, después de un año de tratamiento, alrededor del 25% de los pacientes pierde la RLD inicial; la respuesta puede recuperarse, en parte, mediante el acortamiento del IED.

Dosis. La administración de dosis bajas varias veces por día no se asocia con una RLD sostenida; los datos indican que para la RLD es necesario que las dosis individuales de levodopa tengan una cantidad mínima eficaz del fármaco.

Duración del tratamiento. Habitualmente, la administración de dosis únicas de 250 mg de levodopa durante 15 días se asocia con una RLD con amplitud sostenida, que no se observa con dosis de 125 mg tres veces por día.

Duración de la RLD. La duración de la RLD es el tiempo que transcurre después de interrumpido el tratamiento hasta la recuperación del estado basal. Por lo general, la RLD necesita hasta 7 días o más para desaparecer por completo. El tiempo de disminución de la RLD no aumenta con el incremento de la dosis. La duración está determinada por la gravedad de la enfermedad: es más corta en los pacientes con EP más grave. Asimismo, en el mismo paciente, la duración se acorta progresivamente en el tiempo.

Latencia. La latencia de la RLD es el tiempo hasta la aparición de un umbral del 50%. Con la administración de 250 mg de levodopa con un IED específico, la latencia de la respuesta es de pocos días, mientras que con IED más cortos, los tiempos de latencia son más breves.

Modelos teóricos y consideraciones prácticas en la decisión terapéutica

La RLD reflejaría la liberación fisiológica de la dopamina que deriva de la levodopa exógena; en términos prácticos, la RLD sería un parámetro más adecuado para ajustar el tratamiento. De hecho, la RLD posiblemente depende de efectos presinápticos que involucran la liberación lenta de dopamina del compartimiento nigroestriado. Cuando la capacidad de almacenamiento se satura se logra la RLD máxima y estable; los incrementos posteriores de la dosis no modifican la amplitud ni la duración de la respuesta.

Algunos especialistas consideran, en cambio, que la RLD refleja fenómenos postsinápticos debido a que el efecto de duración prolongada también se logra con los agonistas dopaminérgicos, rotigotina y apomorfina.

Un aspecto fundamental para tener en cuenta es el mantenimiento de la RLD óptima para evitar el fenómeno wearing-off. La RLD sostenida inhibe la aparición de fluctuaciones motoras asociadas con la RCD. Cuando la enfermedad progresa y la RLD desaparece, un nuevo ajuste de la dosis de levodopa mediante el acortamiento del IED permite recuperar la RLD. Sin embargo, este efecto no se logra en las etapas más avanzadas de la enfermedad; en este momento, la discapacidad motora de los pacientes depende por completo de la RCD y de la ingesta de cada dosis de medicación.

Conclusiones

La farmacodinámica de la levodopa es muy compleja; aun así, la información en conjunto sugiere que, en comparación con las estrategias convencionales que se basan en la RCD, la RLD es un parámetro sustancial para optimizar la terapia. Cabe destacar también que esta nueva estrategia se asocia con una eficacia antiparkinsoniana elevada y con una dosis diaria total más baja en comparación con los esquemas tradicionales. Posiblemente, esta nueva modalidad de terapia permita reducir la incidencia de efectos adversos a largo plazo, como discinesias y fluctuaciones motoras, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Neurología