Nuevas Perspectivas en el Tratamiento de la Osteoporosis

• AUTOR : Gallagher J, Sai A
• TITULO ORIGINAL : Molecular Biology of bone Remodeling: Implications for New Therapeutic Targets for Osteoporosis
• CITA : Maturitas 65(4):301-307, Abr 2010
• MICRO : El mayor conocimiento acerca de los procesos involucrados en la remodelación ósea ha permitido ampliar la variedad de tratamientos para la osteoporosis.

 

Introducción

La osteoporosis (OP) es un problema de salud pública importante que afecta especialmente a los mayores de 55 años; debido al aumento de la población de adultos mayores se estima que la frecuencia de fracturas osteoporóticas se triplicará en los próximos 25 años. La supervivencia luego de una fractura vertebral o de cadera se reduce en un 20%.

Si bien existen en la actualidad diversos tratamientos efectivos para la OP, el mayor conocimiento de la biología del hueso permitió identificar nuevas moléculas relacionadas con el proceso de remodelación ósea, lo que favorece la aparición de nuevas estrategias terapéuticas. El esqueleto sufre diariamente diferentes grados de estrés que provocan microfracturas, por lo que se necesita un mecanismo efectivo de reparación y renovación. El proceso de remodelación ósea comprende cuatro etapas: la activación de los precursores de los osteoclastos en osteoclastos multinucleados bajo los efectos de citoquinas y hormonas; la resorción del hueso por los osteoclastos, lo que genera la formación de una cavidad de resorción, proceso que dura alrededor de tres semanas; la reversión de las señales de resorción, y la formación de hueso nuevo y el relleno de la cavidad de resorción, proceso que demora varios meses.

Los precursores de los osteoclastos derivan de la línea monocito/macrofágica de las células hematopoyéticas de la médula ósea; su activación depende principalmente del factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) y del ligando del receptor activador del factor nuclear kB (RANKL). El primero es responsable de la proliferación, supervivencia y diferenciación de los precursores de osteoclastos, y el segundo, de la preparación para la diferenciación de dichos precursores. Este último se une al receptor activador del factor nuclear kB (RANK) de la superficie de los precursores de osteoclastos y de los osteoclastos. Las acciones de los osteoclastos es antagonizada por la osteprotegerina (OPG), secretada por células mesenquimatosas locales y osteoblastos, que se une al RANKL.

Una vez que los osteoclastos maduran, se adhieren a la superficie del hueso mediante el receptor de integrinas alfav-beta3, lo cual sella una zona de resorción; los osteoclastos secretan diversas enzimas, entre ellas la catepsina K, y ácido, que degradan la matriz y producen la disolución ósea. Participan de este proceso una bomba de H⁺-K⁺ATPasa y la anhidrasa carbónica.

En la fase de reversión, las células mononucleares rodean la cavidad de resorción y forman una línea de glucoproteínas que favorecen la adhesión de los osteoblastos. Estos sintetizan una matriz ósea de colágeno y completan su mineralización para formar las proteínas de la matriz como colágeno tipo 1, osteopontina, osteocalcina, fosfatasa alcalina ósea y sialoproteína ósea.

Investigaciones recientes demostraron que existen varios factores en este proceso que regulan la formación de los osteoblastos, inhiben su apoptosis y prolongan su vida media.

A medida que continúa la formación de hueso, los osteoblastos se transforman en osteocitos comunicados entre sí mediante procesos dendríticos dentro de los canalículos óseos. Los osteocitos conforman el 95% de las células óseas; son sensibles a las fuerzas mecánicas, pueden reabsorber el hueso adyacente a las células, promueven la mineralización e inhiben la formación ósea mediante la secreción de esclerostina, que afecta la vía de señalización Wingless type (WnT) de los osteoblastos. También regulan la homeostasis del fósforo por medio de la secreción de factor de crecimiento fibroblástico (FGF23), proteína de la matriz de la dentina (DMP1) y PHEX. Una ingesta elevada de fósforo en la dieta eleva los niveles de FGF23, el cual aumenta la excreción de fósforo por el riñón; si bien los niveles bajos de fósforo estimulan la formación de 1-25-(OH)₂-vitamina D, el FGF23 la inhibe.

En condiciones normales, la formación ósea es equivalente a la resorción. En la menopausia, por la falta de efectos estrogénicos, aumenta la cantidad de cavidades de resorción y no son totalmente rellenadas con hueso nuevo, lo que determina una pérdida neta de hueso. Este desequilibrio es más notable en los primeros cinco años de la menopausia. El equilibrio negativo de calcio en los tres primeros años es de alrededor de 100 mg/día y desciende a menos de 30 mg/día luego de cinco años. Un posible mecanismo de acción de los estrógenos en estos procesos sería mediante la estimulación de OPG, que bloquea las acciones del RANKL.

Prevención y tratamiento de la osteoporosis

Terapias establecidas

Agentes antirresortivos. La mayoría de los antirresortivos disponibles actualmente también inhiben la formación ósea luego de varios meses, lo cual limita su capacidad de aumentar la masa ósea.

Entre estos agentes se destacan los estrógenos, que evitan la pérdida ósea y las fracturas en la posmenopausia, con OP o sin ella. Los efectos se ejercen mediante receptores presentes en las células monocíticas y osteoblastos. Inhiben a los osteoclastos al reducir la expresión de RANKL y aumentar la secreción de OPG, que bloquea al RANKL; suprimen la interleuquina (IL) 1, IL-6, IL-7 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), y aumenta la producción osteoblástica de factor de crecimiento 1 similar a la insulina (IGF-1) y factor de crecimiento tumoral beta (TGFbeta). Su uso se ha limitado por la preocupación acerca de los eventos adversos asociados.

Los moduladores selectivos del receptor de estrógenos ejercerían sus acciones en forma similar a los estrógenos. Reducen la frecuencia de fracturas vertebrales pero no de las no vertebrales, mientras que los estrógenos disminuyen la de ambas.

Por su parte, la calcitonina suprime directamente la actividad osteoclástica al unirse a su receptor en los osteoclastos. Su administración en aerosol nasal reduce el riesgo de nuevas fracturas vertebrales en un 33%, sin efecto significativo sobre las no vertebrales. Puede producir rinitis leve a moderada. Generalmente este tratamiento se reserva para los casos de OP en mujeres con más de 5 años de menopausia y que no pueden usar otras alternativas, y en hombres con una pérdida ósea leve.

Los bisfosfonatos son actualmente los fármacos de elección en la OP primaria. Reducen la frecuencia de fracturas vertebrales y no vertebrales en un 50% a 60%.Se unen a la hidroxiapatita del hueso y, a medida que éste se reabsorbe, se incorpora en los osteoclastos.

Agentes anabólicos. Los niveles crónicamente elevados de hormona paratifoidea (PTH) provocan resorción ósea al unirse al receptor de los osteoblastos y aumentar la producción de RANKL. Sin embargo, al administrar pulsos pequeños e intermitentes de PTH se logran efectos anabólicos. Las biopsias de hueso indican un incremento en el espesor del hueso cortical, sin un aumento de su porosidad.

En el hueso trabecular, donde la tasa de apoptosis de los osteoblastos es alta, la PTH provoca su descenso, mientras que en el hueso periosteal, donde la tasa de apoptosis osteoblástica es baja, la PTH incrementa la supervivencia posmitótica de los preosteoblastos.

En un trabajo con PTH 1-34, una dosis de 20 µg demostró reducir la incidencia de fracturas vertebrales en un 65% y de no vertebrales en un 35%. Los estudios con PTH 1-84 arrojaron resultados similares. El péptido relacionado con la PTH (PTHrP) parece generar los mismos efectos y podría convertirse en un tratamiento para la OP en los próximos años.

A pesar de lo informado en estudios con animales, sólo se señalaron dos casos de osteosarcoma en seres humanos tratados con teriparatida, ambos con historias clínicas complejas.

El ranelato de estroncio es un agente de uso por vía oral que reduce la resorción ósea y aumentaría la formación de hueso. Inhibe la acción de los osteoclastos mediante su acción sobre el sensor de calcio asociado con la apoptosis. En los modelos con animales aumenta la proliferación osteoblástica, los niveles de fosfatasa alcalina ósea y la síntesis de colágeno.

Nuevas terapias antirresortivas

Inhibidores de la catepsina K. La catepsina K es una proteasa que se expresa de manera selectiva en los osteoclastos y lleva a la degradación de las proteínas de la matriz. En un estudio de fase II controlado con placebo en mujeres posmenopáusicas con osteopenia, un inhibidor de dicha enzima, el balicatib, logró un aumento significativo dependiente de la dosis en la densidad mineral ósea (DMO) de columna y cadera, y una reducción de los marcadores de resorción, además de un efecto menor sobre los de formación. Se asoció con reacciones dermatológicas graves que obligaron a la interrupción del estudio. Otro inhibidor, odanacatib, usado por 2 años por vía oral demostró resultados similares.

Péptido 2 similar al glucagón (GLP-2. El GLP-2 es un péptido que ejercería sus efectos mediante la supresión de la secreción de PTH y estimularía la liberación de otras moléculas involucradas en la absorción intestinal de calcio. Los eventos adversos más comunes señalados en los estudios incluyeron cefaleas, dolor abdominal y síncope. En un estudio de 4 meses de duración con mujeres posmenopáusicas con osteopenia se observó un aumento significativo dependiente de la dosis en la DMO de la cadera, del 1.1% con 3.2 mg/día; los eventos adversos señalados fueron síntomas gastrointestinales, mialgias e infecciones. Debido a la corta duración de estos trabajos, los resultados deben tomarse con cautela ya que los beneficios fueron modestos y faltan datos acerca de su seguridad y efectividad a largo plazo.

Denosumab (anticuerpo contra RANKL). Es un inhibidor potente de la resorción ósea; es un anticuerpo monoclonal humano que bloquea la activación de los osteoclastos. Un estudio reciente con 7 868 mujeres posmenopáusicas con OP demostró que la dosis de 60 mg subcutáneos cada 6 meses redujo el riesgo de nuevas fracturas vertebrales radiológicas en un 68%, de fracturas de cadera en un 40% y de fracturas no vertebrales, en un 20%. Respecto del placebo, se asoció con un incremento leve de infecciones cutáneas, como celulitis. El denosumab podría también reducir la resorción ósea en casos de artritis reumatoidea y cáncer, dado que el RANKL es el principal responsable de su aumento. Los resultados preliminares referidos a pacientes con cáncer de próstata y de mama son alentadores.

OPG. La OPG se une el RANKL y evita su interacción con el RANK y, por ende, la activación osteoclástica, por lo que podría considerarse un anticuerpo natural contra el RANKL. En un trabajo con mujeres posmenopáusicas (40 a 70 años) demostró reducir el marcador urinario de resorción NTX en un 80% al cuarto día de la administración de una sola dosis, y en un 17% a las 6 semanas. Sin embargo, luego de varios meses aparecieron anticuerpos contra la OPG, por lo que su uso estaría limitado.

Antagonistas del receptor alfav-beta3. Este receptor se encuentra en la superficie de los osteoclastos y es necesario para su adhesión a las proteínas de la matriz. El L-000845704 es un antagonista de este receptor, de administración por vía oral, que inhibe la resorción ósea. En un trabajo de fase II redujo los marcadores de resorción en un 40% y aumentó la DMO de columna en un 3.5% con dosis de 200 mg dos veces diarias, sin registrarse eventos adversos serios. Aún no hay estudios a largo plazo.

Otros agentes antirresortivos potenciales

Los canales de cloruro en los osteoclastos son necesarios para la secreción de ácido y para la digestión del hueso mineral. En un estudio con roedores con OP se observó que un bloqueante de los canales de cloro suprimió la acidificación y resorción osteoclásticas sin afectar la formación de hueso, a la vez que redujo la pérdida ósea en un 50%. Posiblemente se necesite un inhibidor más potente en los seres humanos.

Se descubrió que ciertas mutaciones de la anhidrasa carbónica generan una menor producción de ácido por los osteoclastos. Recientemente se ha señalado el efecto de las tirosina fosfatasas en la regulación de la función de los osteoclastos y su supervivencia.

Nuevas terapias anabólicas

Anticuerpos neutralizantes de esclerostina. La esclerostina es una proteína secretada por los osteocitos luego de la mineralización primaria, para limitar mayor formación de hueso por los osteoblastos. Un anticuerpo contra la esclerostina en estudios con roedores y monos con OP demostró aumentar notablemente la formación de hueso trabecular, periosteal, endocortical e intracortical luego de 5 semanas de tratamiento. Pronto podrían estudiarse en seres humanos.

Proteínas morfogenéticas óseas (BMP). Son factores de crecimiento pertenecientes a la superfamilia del TGFbeta. Están involucradas en una serie de procesos embrionarios y posnatales. Son inductores potentes del hueso y se está investigando su uso en la cicatrización de fracturas. En modelos con animales, la administración intraperitoneal de BMP recombinante humana (rhBMP) aumentó la cantidad de células mesenquimatosas progenitoras, la actividad osteogénica y la proliferación y formación óseas. El rolipram es un inhibidor específico de la fosfodiesterasa-4 que incrementa la actividad de la rhBMP. Además, estimula los niveles cerebrales de AMP cíclico y tiene propiedades antidepresivas. Se estudió su uso localizado, por lo que se observaron menos efectos sistémicos.

La activina actúa sobre su receptor soluble IIA (ActRIIA), estimula a los osteoclastos e inhibe a los osteoblastos. La ACE-011 (ActRIIA-IgG1) es una proteína de fusión dimérica glucosilada humana, que al unirse a la activina evita su interacción con el receptor respectivo. En un estudio de fase I con mujeres posmenopáusicas sanas, una sola dosis logró un aumento rápido y sostenido de los niveles de fosfatasa alcalina ósea (16.6% en 4 meses con 3 mg/kg por vía intravenosa) y un descenso dependiente de la dosis de los niveles séricos de CTX y TRACP-5b. Los eventos adversos descritos fueron cefaleas, reacciones en el sitio de infusión y odontalgia, todos leves y transitorios.

Resumen

Los avances recientes en el conocimiento de la biología molecular permitieron una comprensión más acabada del proceso de remodelación ósea, lo que ha llevado a la elaboración de nuevos compuestos biológicos que, a su vez, también conllevan el riesgo de eventos adversos nuevos, secundarios seguramente a los efectos desconocidos sobre otros tejidos. Tanto el denosumab, el odanacatib, los anticuerpos neutralizantes de esclerostina como los análogos de la PTH están siendo considerados en el tratamiento de la OP.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología