Nuevas Terapias Endocrinas para el Tratamiento y la Prevención del Cáncer de Mama

• AUTOR : Obiorah I, Jordan C
• TITULO ORIGINAL : Progress in Endocrine Approaches to the Treatment and Prevention of Breast Cancer
• CITA : Maturitas 70(4):315-321, Dic 2011
• MICRO : En los últimos 40 años se produjeron avances notables en el abordaje de las pacientes con cáncer de mama. En la actualidad, los inhibidores de la aromatasa representan los agentes de primera línea para el tratamiento de los cánceres avanzados que expresan receptores para estrógenos. El tamoxifeno y el raloxifeno, moduladores selectivos de los receptores de estrógenos, son los únicos fármacos aprobados para la prevención en las mujeres con riesgo alto.

Introducción

Hace más de un siglo se publicó el primer estudio que vinculó el cáncer de mama con los estímulos hormonales: la supresión de los estrógenos mediante ooforectomía se asoció con regresión del cáncer de mama metastásico. En una investigación posterior en mujeres posmenopáusicas se observaron los mismos resultados con la suprarrenalectomía y la hipofisectomía. Estas primeras observaciones representaron la base para la creación de diversas terapias endocrinas para el cáncer de mama, basadas en la privación de estrógenos.

En la década de 1970, el tamoxifeno se transformó en la opción de primera línea como terapia adyuvante en los cánceres de mama que expresan receptores para estrógenos (RE). No obstante, este fármaco se asocia con la aparición de resistencia y con aumento del riesgo de cáncer de endometrio, situaciones que motivaron la implementación de otras alternativas de tratamiento hormonal.

Numerosos trabajos compararon la eficacia de los inhibidores de la aromatasa (IA) no esteroideos de tercera generación, anastrozol y letrozol, del IA esteroideo exemestano y del tamoxifeno. Aunque en el contexto de la terapia de primera línea, los IA son superiores al tamoxifeno para el tratamiento del cáncer de mama en las pacientes posmenopáusicas, los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (MSRE) siguen siendo la principal alternativa para la prevención del cáncer de mama. En la presente revisión, los autores resumen las opciones hormonales para el tratamiento y la prevención de esta neoplasia.

El tamoxifeno en comparación con los IA

Cáncer de mama avanzado

Un metanálisis de estudios comparativos en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado reveló la superioridad de los IA respecto del tamoxifeno en términos del índice global de respuesta (odds ratio [OR] = 1.56; p = 0.002) y del beneficio clínico (OR = 1.70; p = 0.0009). En cambio, la ventaja en la supervivencia global (SG) no fue estadísticamente significativa (OR = 1.95; p = 0.10).

Monoterapia adyuvante

En el cáncer de mama temprano con expresión de RE, el tratamiento adyuvante durante cinco años con tamoxifeno se asocia con una disminución significativa del índice de recurrencia y de mortalidad en los primeros diez y quince años, respectivamente. En diversos trabajos aleatorizados que compararon la terapia con IA y el tratamiento con tamoxifeno durante cinco años en el cáncer de mama temprano en pacientes posmenopáusicas, el anastrozol y letrozol se asociaron con beneficios importantes en la supervivencia libre de enfermedad (SLE) y en el tiempo hasta las recurrencias a distancia (TRD), en tanto que el exemestano sólo mejoró el TRD. Aun así, ningún IA generó beneficios importantes sobre la SG. En un metanálisis, los IA se asociaron con una reducción absoluta de 2.9% en el índice de recidiva (9.6% en comparación con 12.6% con el tamoxifeno; p < 0.00001) y con un descenso no significativo de la mortalidad relacionada con el cáncer de mama. La incidencia de fracturas óseas fue mayor entre las enfermas que recibieron IA, mientras que los trastornos ginecológicos fueron más frecuentes en las pacientes tratadas con tamoxifeno.

Al cabo de 10 años de seguimiento del estudio ATAC, la incidencia de la mayoría de los tumores fue similar en ambos grupos; sin embargo, el anastrozol se vinculó con mayor riesgo de cáncer colorrectal (OR = 1.51) y de pulmón (OR = 1.51) y con menor frecuencia de cáncer endometrial (OR = 0.25), melanoma (OR = 0.42) y cáncer de ovario. Algunos grupos sostienen que el agregado de bisfosfonatos a la terapia con IA podría evitar las fracturas asociadas con la pérdida de masa ósea ocasionada por los IA. Otro aspecto que motiva preocupación en relación con el uso de los IA es el posible aumento del riesgo de infarto de miocardio. Aunque los trabajos clínicos no revelaron diferencias entre los IA y el tamoxifeno en este sentido, el análisis combinado de múltiples estudios aleatorizados y controlados demostró una mayor frecuencia de efectos adversos cardíacos de grados 3 y 4 en las enfermas tratadas con IA; los eventos tromboembólicos, en cambio, fueron más comunes en las pacientes que recibieron tamoxifeno.

Terapia secuencial

Se sabe que en las enfermas tratadas con tamoxifeno, la enfermedad eventualmente progresa a pesar de la respuesta inicial favorable, como consecuencia de la aparición de resistencia. La terapia secuencial (TS) se evaluó especialmente con la finalidad de prevenir las recurrencias y de mejorar la supervivencia. La TS consiste en la administración de IA luego de dos a tres años de tratamiento con tamoxifeno, con una duración total para la terapia hormonal de cinco años. En el análisis conjunto de cuatro trabajos, el tratamiento con IA durante dos a tres años, respecto de la continuidad del tratamiento con tamoxifeno, se asoció con un descenso absoluto de 3.1% del riesgo de recidivas (5% en las mujeres tratadas con IA en comparación con 8.1% en las pacientes que permanecieron bajo tratamiento con tamoxifeno; p < 0.00001); la mortalidad asociada con el cáncer de mama también se redujo significativamente en 0.7% (1.7% y 2.4%, en el mismo orden; p = 0.02).

Los datos actualizados del estudio Anastrozole-Nolvadex 95 (ARNO) mostraron una reducción sustancial del riesgo de recurrencias (p = 0.049) y supervivencia global más prolongada (p = 0.045) en las enfermas asignadas a la terapia secuencial, respecto de la monoterapia con tamoxifeno.

En el estudio BIG-98 se analizó la eficacia de la TS, que consistió en dos años de letrozol más tres años de tamoxifeno o en dos años de tamoxifeno más tres años de letrozol. Después de una mediana de seguimiento de 71 meses no se registraron diferencias sustanciales en la SLE con ningún esquema de TS, respecto de la monoterapia con letrozol. Igualmente, después de 5.1 años de seguimiento, en el estudio TEAM no se observaron diferencias importantes en la SLE entre la monoterapia con exemestano y la TS con tamoxifeno, seguido de exemestano.

Como consecuencia de las observaciones mencionadas, en el contexto de la terapia adyuvante, las recomendaciones vigentes establecen que las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con RE positivos deberían recibir tratamiento con IA como agentes de primera línea durante cinco años o por dos a tres años, luego del tratamiento con tamoxifeno. En cambio, el tamoxifeno representa la opción de primera línea en las pacientes premenopáusicas o perimenopáusicas. Sin embargo, por ahora no se definió cuál es el IA más útil en ninguno de los casos. El letrozol sería más eficaz que el anastrozol para inhibir la aromatización y para la supresión estrogénica en las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama localmente avanzado y con cáncer de mama invasivo, positivo para RE (RE+). En cambio, en otro estudio en enfermas con cáncer de mama metastásico no se confirmó la superioridad del letrozol, respecto del anastrozol, como terapia de segunda línea.

En un estudio del ACSOG se comparó la eficacia de los tres IA en el contexto del tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama localmente avanzado. Los resultados preliminares no mostraron diferencias sustanciales entre los agentes en el índice de respuesta clínica y por el momento ningún trabajo avala la superioridad de ningún IA de tercera generación en particular.

Terapia prolongada

En el ensayo MA-17 se incluyeron 5 187 pacientes que completaron cinco años de terapia con tamoxifeno, asignadas a otros cinco años de tratamiento con letrozol o placebo. En el grupo activo se comprobó una reducción significativa del riesgo de recurrencias, después de una mediana de 2.4 años de seguimiento. De hecho, durante la investigación, 66% de las mujeres inicialmente asignadas a placebo comenzaron el tratamiento con el IA. En el análisis en la población con intención de tratar, el letrozol mejoró en 2.9% la SLE a los cuatro años (hazard ratio [HR] = 0.68; p = 0.0001).

El ABCSG-6a tuvo un diseño similar; comparó la evolución asociada con la terapia con anastrozol, respecto de placebo, durante tres años. El IA redujo considerablemente el riesgo de recurrencias (p = 0.031). Por su parte, en el National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-33, el exemestano superó al placebo en términos de la SLE, después de la terapia adyuvante con tamoxifeno. Aun así, ninguno de los estudios mencionados reveló mejorías importantes en la SG; hasta tanto se disponga de información suficiente, la continuidad del tratamiento con tamoxifeno más allá de los cinco años no está recomendada. La misma recomendación es válida para los IA.

MSRE y prevención del cáncer de mama

Los compuestos estrogénicos se asocian con efectos antiestrogénicos o estrogénicos según los cambios conformacionales que ocasionan en los RE; el fenómeno explica los efectos distintivos de dichos fármacos sobre el útero, la mama y el tejido óseo. En el transcurso de las investigaciones se pusieron de manifiesto otras acciones de los MSRE que, en un futuro, podrían ser útiles para la terapia de la osteoporosis y de la aterosclerosis.

El tamoxifeno fue el primer MSRE; sin embargo, el raloxifeno, creado con posterioridad, podría considerarse el MSRE «ideal» sobre la base de los hallazgos observados en animales en la densidad mineral ósea (DMO), el peso del útero y los niveles séricos del colesterol. El Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) y otros trabajos confirmaron los beneficios del raloxifeno en la reducción de las fracturas por osteoporosis y la incidencia de cáncer de mama; sin embargo, el fármaco no se asoció con disminución del riesgo de enfermedad coronaria. No obstante, en el Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) que abarcó mujeres posmenopáusicas saludables, tanto el tamoxifeno como el raloxifeno se asociaron con una disminución de 50% en la incidencia de cáncer de mama. Posiblemente, en este contexto esté indicada la terapia sostenida con raloxifeno, ya que el fármaco no incrementa el riesgo de cáncer de endometrio. En conjunto, señalan los autores, debido a los efectos preventivos sobre el cáncer de mama y sobre la osteoporosis, el raloxifeno podría considerarse el MSRE «ideal» para las pacientes posmenopáusicas de alto riesgo.

MSRE de nueva generación

Los MSRE de tercera generación inducen efectos estrogénicos beneficiosos en el hueso sin la estimulación estrogénica deletérea sobre el endometrio o el tejido mamario. El lasofoxifeno, el bazedoxifeno, el arzoxifeno y el ospemifene fueron evaluados para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis y en la prevención del cáncer de mama. En el Osteoporosis Prevention and Lipid Lowering (OPAL) y en el PEARL se analizó la eficacia del lasofoxifeno, un MSRE de tercera generación, en el tratamiento de la osteoporosis. En el primero de ellos se evaluaron particularmente los efectos óseos y vaginales del lasofoxifeno en mujeres sin osteoporosis. El pH vaginal y la DMO mejoraron después de dos años de terapia. En el PEARL se incluyeron 8 556 mujeres posmenopáusicas con DMO baja. El tratamiento durante cinco años con 0.5 mg de lasofoxifeno indujo una reducción significativa de 79% en la incidencia de cáncer de mama de cualquier tipo y una disminución considerable de la frecuencia de fracturas vertebrales (42%) y no vertebrales (24%), eventos coronarios mayores (32%) y accidente cerebrovascular (36%), respecto del placebo.

En el estudio CORAL se compararon los efectos del lasofoxifeno, del raloxifeno y de placebo sobre la DMO en mujeres posmenopáusicas. Los dos MSRE se asociaron con un perfil semejante de toxicidad pero el lasofoxifeno mejoró sustancialmente la DMO de columna lumbar y redujo los niveles del colesterol asociado con las lipoproteínas de baja densidad. En 2009, el fármaco fue aprobado para el tratamiento de la osteoporosis en Europa.

En un estudio de dos años se comparó la eficacia clínica del bazedoxifeno respecto del placebo. El tratamiento con bazedoxifeno en dosis de 10 mg, 20 mg y 40 mg fue superior al placebo en términos de la DMO en todas las localizaciones esqueléticas evaluadas; el beneficio fue similar al que se observó con 60 mg de raloxifeno. La incidencia de eventos cardiovasculares, trombóticos, enfermedad endometrial y cáncer de mama fue semejante en todos los grupos.

En otra investigación, la incidencia de nuevas fracturas vertebrales fue sustancialmente inferior en las pacientes tratadas con bazedoxifeno respecto de placebo (p < 0.05), en tanto que la frecuencia de fracturas no vertebrales a los tres años no difirió de la registrada en el grupo placebo. En el análisis post hoc del subgrupo de pacientes con riesgo alto de fracturas, el bazedoxifeno indujo una disminución de 50% y 44% en la frecuencia de fracturas no vertebrales, en comparación con el placebo (p = 0.02) y el raloxifeno (p = 0.05), respectivamente. Aunque la incidencia de cáncer de mama también fue más baja en el primer grupo no se observaron diferencias significativas entre los grupos en la frecuencia de cáncer de mama o de endometrio y de hiperplasia endometrial.

En el Selective Estrogen Menopause and Response to Therapy (SMART-1) se demostró la superioridad del tratamiento combinado con bazedoxifeno más estrógenos conjugados, respecto de placebo, sobre la DMO de columna lumbar y de cadera total. De comprobarse efectos beneficiosos sobre la hiperplasia endometrial, la combinación farmacológica podría evitar la necesidad de usar progestinas, en las mujeres con útero intacto tratadas con terapia de reemplazo hormonal. Actualmente, el bazedoxifeno está aprobado en Europa para el tratamiento de la osteoporosis.

Conclusiones

Aun hoy, el tamoxifeno tiene un papel indudable en el tratamiento y la prevención del cáncer de mama; sin embargo, se ha demostrado que los IA son más eficaces que el tamoxifeno en las pacientes con cáncer de mama metastásico y como terapia adyuvante en el cáncer de mama temprano. Sin embargo, a pesar de los efectos sumamente favorables obtenidos con estos nuevos fármacos, ninguno mejoró significativamente la supervivencia. Los futuros estudios comparativos serán de gran ayuda para identificar si algún agente nuevo es superior al resto en términos de la supresión tumoral. Por el momento, el tamoxifeno y el raloxifeno son los únicos agentes endocrinos aprobados para la prevención del cáncer de mama en las pacientes de alto riesgo. El lasofoxifeno y el bazedoxifeno son nuevos MSRE que se toleran bien, y podrían ser una alternativa útil para la prevención de la osteoporosis posmenopáusica ya que se asocian con una eficacia comparable a la del raloxifeno. Los IA, por ahora, sólo se utilizan en el contexto de trabajos clínicos, como agentes para reducir el riesgo de cáncer de mama. En este contexto, ningún fármaco nuevo se asocia con mayor eficacia respecto de los agentes convencionales, señalan por último los autores.

Especialidad: Bibliografía - Oncología