Nuevo Agente Trombolítico para el Tratamiento del Accidente Cerebrovascular Isquémico Agudo

• AUTOR: Chao AC, Teng MM, Hu HH y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Preliminary Efficacy Report of a Novel Thrombolytic Agent for Acute Ischaemic Stroke within a 5-Hour Window
• CITA: CNS Drugs 21(11):937-946, 2007

Introducción

Una de las principales causas mundiales de muerte es el accidente cerebrovascular (ACV). En los países asiáticos representa uno de los principales motivos de discapacidad permanente, con un importante impacto sobre la economía y la salud. En 1996, se aprobó en EE.UU. el activador tisular del plasminógeno (tPA) para el tratamiento del ACV isquémico agudo, el cual debía administrarse dentro de las 3 horas ulteriores a la aparición de los síntomas. En este estudio se evaluó un nuevo activador del plasminógeno (activador tisular del plasminógeno tipo uroquinasa [tPAU]), que fue administrado en pacientes con ACV isquémico agudo en Taiwán.

El tPAU es un híbrido molecular, creado mediante técnicas de ingeniería genética, que presenta una actividad lítica fibrinodependiente de los coágulos similar al resto de los trombolíticos clásicos.

El objetivo de este estudio fue evaluar la seguridad y la eficacia preliminar del tPAU en pacientes con ACV isquémico agudo dentro de las 5 horas de la aparición de los síntomas. Como la complicación más temida de la terapia trombolítica es la hemorragia intracerebral sintomática, también se evaluó el riesgo de transformación hemorrágica en los pacientes tratados.

Protocolo

Los criterios de inclusión para los pacientes con ACV isquémico agudo fueron edad mayor de 20 años, ambos sexos, puntaje de la National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) entre 9 y 20 y posibilidad de recibir tratamiento dentro de las primeras 5 horas de evolución del episodio agudo.

Se revisaron las tomografías computarizadas cerebrales y se excluyó a los pacientes que presentaban signos intracraneales de hemorragia o imágenes compatibles con tumor cerebral. Los criterios de exclusión fueron: presencia de síntomas que despertaron al paciente del sueño, detección de hemorragia intracraneal o signos de infarto previo mayor de un tercio del territorio de la arteria cerebral media que se observara en la tomografía computarizada; presentación clínica compatible con hemorragia subaracnoidea aunque no se hiciera evidente en la tomografía; compromiso generalizado al inicio del ACV; antecedentes de ACV o de cirugía en los 14 días previos al comienzo del estudio, o de hemorragia digestiva o urinaria dentro de los 21 días previos al comienzo del estudio; punción lumbar o arterial dentro de los 14 días previos a la realización del estudio, entre otros tipos de patologías que afectaran el cuadro clínico del paciente y que los investigadores consideraran excluyente.

La dosis inicial fue de 0.3 mg/kg, que se fue incrementando durante el estudio, administrada en bolo intravenoso en un período mayor de 1.5 minutos y menor de 2 minutos. Esta dosis inicial se seleccionó debido a que se ha demostrado que el tPAU tiene el mismo efecto trombolítico que el tPA, pero sólo utilizando un tercio de la dosis en modelos de trombólisis experimental en perros. Si los pacientes no tenían complicaciones hemorrágicas mayores, o menos de 2 pacientes presentaban sangrados menores, la dosis se incrementó en 0.1 mg/kg en los 7 pacientes que fueron incluidos con posterioridad en la investigación. Si con esta dosis al menos un paciente presentaba un episodio de hemorragia mayor o 2 pacientes presentaban episodios de sangrado menores, la dosis se disminuía a 0.05 mg/kg de manera inmediata en los siguientes pacientes incorporados al estudio.

Se realizó tomografía computarizada a las 24 horas de iniciado el tratamiento en todos los pacientes. La muerte, un nuevo ACV o una hemorragia intensa (descenso del nivel de Hb mayor o igual de 5 mg/dl) o la hemorragia intracraneal, se consideraron efectos adversos graves. Se realizó otra tomografía computarizada a los 90 días luego del tratamiento y se notificó si había signos de hemorragia intracraneal. También se efectuó en los pacientes que presentaban síntomas neurológicos. El objetivo principal de la seguridad del uso del tPAU fue la determinación del porcentaje de casos que presentaron síntomas de hemorragia intracraneal, la cual luego fue confirmada con la tomografía.

Los objetivos, en cuanto a la eficacia, incluyeron la mejoría de los síntomas neurológicos (que se definió como incremento de al menos 4 puntos en la evaluación de la NIHSS) luego de 24 horas de tratamiento y los resultados finales a los 90 días después del tratamiento. Los pacientes también fueron evaluados con resonancia magnética, índice de Barthel y escala de Glasgow, a las 2 horas, 24 horas, 48 horas, 30 días y 90 días luego del tratamiento. Los resultados preliminares de eficacia mostraron una mejoría a las 24 horas y resultados favorables a los 90 días del tratamiento con tPAU.

Durante la utilización del tPAU no se permitió el uso de heparina, anticoagulantes ni antiagregantes plaquetarios durante 24 horas, pero su administración se autorizó después de ese lapso.

Todos los centros de salud que participaron son hospitales-escuela certificados por el Departamento de Salud de Taiwán. Entre los años 2001 y 2004, todos los pacientes que ingresaron en estos hospitales con un ACV isquémico agudo y que presentaban los criterios de aceptación fueron examinados para incluirlos en el estudio. Para ello, los médicos de emergencias, las enfermeras, los radiólogos, los neurólogos y el personal de laboratorio fueron instruidos sobre este tratamiento trombolítico, la importancia de su utilización para lograr una respuesta temprana de los pacientes, y de efectuar determinaciones básicas de laboratorio y una tomografía computarizada sin demoras. Si el paciente cumplía con los criterios para ingresar en el estudio, se le informaba a él o a sus familiares sobre el protocolo de estudio para la obtención del consentimiento para su aplicación. Bajo autorización, se comenzaba el tratamiento intravenoso con tPAU en la unidad de terapia intensiva dentro de las primeras 5 horas de establecido el cuadro. Si se observaba deterioro clínico, se realizaba con urgencia una tomografía computarizada de cerebro para establecer algún cambio en las imágenes.

Resultados

Entre enero de 2001 y marzo de 2004, se evaluaron 863 pacientes que ingresaron en la sala de emergencias con un ACV isquémico agudo; de ellos sólo 35 fueron incluidos en el estudio. No se observaron hemorragias importantes luego de 24 horas de tratamiento con tPAU en una dosis de 3 mg/kg en los primeros 9 pacientes estudiados, uno de los cuales se retiró antes de finalizar el protocolo de investigación. Se detectó hemorragia intracerebral en el paciente número 10 dentro de las 24 horas de la administración de una dosis de 0.4 mg/kg de tPAU. Por lo tanto, se administró una dosis de 0.35 mg/kg en los 2 pacientes siguientes. Sin embargo, en el paciente número 12 se verificó sangrado intracerebral asintomático en el control tomográfico a las 24 horas. Esto condujo a una nueva reducción de la dosis; se utilizó nuevamente 0.3 mg/kg en los 23 pacientes incluidos más tarde. Del total de los pacientes, 29 fueron tratados con 0.3 mg/kg, 3 con 0.35 mg/kg y 1 con 0.4 mg/kg. Dos pacientes fueron excluidos del protocolo antes de recibir tPAU debido a hemorragias que se presentaron durante la intubación endotraqueal y nasofaríngea.

La media de edad de los pacientes fue de 69.1 ± 10.9 años y 60% (21 pacientes) eran varones. El 83% (29 pacientes) presentaba antecedentes de hipertensión, 43% (15 pacientes), antecedentes de diabetes mellitus y 29% (10 pacientes), hiperlipidemia. Había antecedentes de accidentes isquémicos transitorios en 2 pacientes y de antiguos infartos cerebrales en 10 de ellos. La mayoría de los accidentes involucraban el territorio de la arteria cerebral media. La media de tiempo que se tardó en comenzar el tratamiento con tPAU luego del inicio de los síntomas agudos fue de 3.62 ± 0.97 horas y la dosis promedio administrada de este nuevo trombolítico fue de 20.4 ± 3.8 mg.

La hemorragia intracerebral sintomática se produjo en 2 pacientes dentro de las primeras 24 horas, mientras que fue sintomática en 6 pacientes, en 2 de ellos fue mortal (uno recibió una dosis de 0.4 mg/kg y otro, de 0.3 mg/kg). En el resto de los pacientes no se informó acerca de la presencia de hemorragia intracerebral entre las 24 horas y los 90 días, excepto en uno que sufrió esa complicación como consecuencia de un traumatismo producido 2 meses después de realizado el tratamiento. Durante el desarrollo del protocolo de investigación 2 pacientes más fallecieron, uno a causa de neumonía y otro por infarto agudo de miocardio.

La mejoría de los síntomas neurológicos se observó en el 24% de los pacientes y en el 48% de los del subgrupo tratado con 0.3 mg/kg de tPAU. Esta respuesta positiva fue definida por el incremento de más de 4 puntos en la NIHSS. El 86% de los pacientes tratados dentro de las 3 primeras horas de establecidos los síntomas alcanzaron un puntaje de 0-1, tanto en la NIHSS como en la resonancia magnética. Todos los pacientes tratados en el período entre la tercera y la quinta hora de establecido el cuadro agudo presentaron puntajes menores. El riesgo de transformación hemorrágica fue mayor en los pacientes con edad avanzada, antecedentes de hipertensión o diabetes mellitus.

Discusión

Este es el primer protocolo de investigación prospectivo realizado en Taiwán sobre la trombólisis de los coágulos en los pacientes con ACV isquémico agudo, utilizando un nuevo trombolítico como el tPAU, que demostró tener un efecto específico y un tiempo prolongado hasta la reoclusión en comparación con los otros agentes habituales.

Se utilizaron 3 dosis diferentes, pero la mayoría de los pacientes recibió 0.3 mg/kg. Sólo el 3% de los pacientes tratados con 0.3 mg/kg presentaron como complicación hemorragia intracerebral sintomática dentro de las primeras 24 horas de tratamiento.

La respuesta neurológica positiva, con mejoría del cuadro clínico, se verificó en el 45% de los pacientes luego de 24 horas de tratamiento. A los 90 días luego del tratamiento los porcentajes se mantuvieron estables, sin presencia de hemorragia. Todos los pacientes tratados con tPAU dentro de las 3 primeras horas de establecidos los síntomas presentaron una mejor evolución a los 90 días que los que recibieron el agente trombolítico entre las 3 y las 5 horas de iniciado el episodio agudo.

Conclusión

Si bien este estudio no incluyó una muestra suficientemente amplia de pacientes para comprobar la eficacia terapéutica del tPAU, los resultados sugieren cierta seguridad y un potencial beneficio de la terapia trombolítica con este agente en pacientes con episodios de ACV isquémico agudo.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Farmacología