Nuevo Enfoque de la Fisiopatología del Síndrome de Marfan, Posibilidad Tratamientos Alternativos

• AUTOR: Williams A, Davies S, Fraser A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Medical Treatment of Marfan Syndrome: A Time for Change
• CITA: Heart 94(4):414-421, Abr 2008
• MICRO: Los betabloqueantes siguen siendo la terapia de primera línea en pacientes con síndrome de Marfan; no obstante, es posible que en un futuro cercano surjan nuevas estrategias destinadas a revertir otros procesos involucrados en la fisiopatología de la enfermedad, por ejemplo mediante la regulación del factor transformador del crecimiento beta.

Introducción

Aunque el síndrome de Marfan (SM) se describió mucho tiempo atrás, todavía no hay consenso acerca de la forma óptima de tratamiento para evitar o posponer las complicaciones vasculares fatales de la enfermedad. En esta revisión, los autores comentan los tratamientos convencionales y nuevas formas de terapia para estos enfermos.

Epidemiología

El SM se presenta en 1 de cada 5 000 nacidos vivos. El diagnóstico se establece cuando se reúnen los criterios propuestos por Ghent, que incluyen, entre otros, la elevada estatura, la aracnodactilia, la mayor movilidad articular, las anormalidades esqueléticas, la subluxación del cristalino y el prolapso de la válvula mitral. La dilatación de la aorta progresa a regurgitación y a la complicación más grave: disección.

Hacia la edad de 30 años, el SM se asocia con riesgo de muerte cercano al 2% en varones y al 1% en mujeres, valores 20 a 40 veces más altos que los correspondientes a la población general. La muerte se produce a los 44 y 47 años en promedio en hombres y mujeres, respectivamente, y el 70% de los fallecimientos obedece a una causa cardiovascular. El objetivo más importante del tratamiento es evitar o retrasar la disección de la aorta.

Genética y fisiopatología

El SM es un trastorno autosómico dominante con una alta penetrancia pero con expresividad variable. La mayoría de los enfermos tiene una mutación en el gen que codifica la fibrilina-1 (F-1), una glicoproteína de la matriz extracelular del tejido conectivo. Hace algunos años se comprobó que las mutaciones heterocigotas en el gen del receptor 2 del factor transformador del crecimiento beta (TGF-beta) en el cromosoma 3 originan un segundo tipo de SM.

La F-1 se encuentra en los tejidos elásticos y no elásticos; presenta sitios de unión al calcio que son necesarios para la estabilidad del sistema de las microfibrillas y para evitar la degradación por serinaproteasas y metaloproteinasas de la matriz (MMP). Las anomalías en la F-1 se asocian con menor cantidad de elastina y con alteraciones de las propiedades elásticas de la pared de la aorta.

Cada vez existen más indicios de que la modulación del receptor del TGF-beta 1 puede ser útil en estos enfermos. El TGF-beta 1 es un factor esencial de la fibrosis de las patologías inflamatorias crónicas. En respuesta al TGF-beta 1, los fibroblastos y las células de músculo liso aumentan la síntesis de colágeno y reducen la producción de MMP-2 y MMP-9. El resultado final es la expansión de la matriz extracelular. El TGF-beta 1 también interviene en la acción de la angiotensina II. Un trabajo reciente reveló la activación del TGF-beta 1 en ratones con deficiencia de F-1 y con prolapso de las válvulas mitrales.

Estudios clínicos de tratamientos médicos en el SM

Betabloqueantes

En 1965 se publicó el primer trabajo que señalaba una mejor supervivencia de los enfermos con SM y aneurisma disecante de aorta tratados con drogas antihipertensivas. Los resultados de dicho estudio motivaron la utilización de propanolol y de reserpina en pacientes con SM. Se sugirió que los efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos de los betabloqueantes (BB) reducirían la progresión de la dilatación de la aorta y, por lo tanto, la incidencia de disección vascular aguda. Sin embargo, un estudio publicado unos años más tarde no confirmó el beneficio del propanolol. Empero, una investigación de 1994 reveló una reducción considerable del riesgo de ruptura de la aorta en los pacientes que recibieron propanolol, respecto de los tratados con placebo.

Aunque los resultados con los BB no han sido concluyentes, algunos grupos sugieren que estos agentes modificarían directamente las propiedades elásticas de la aorta. No debe olvidarse que los BB se asocian con múltiples efectos adversos, un fenómeno particularmente importante en enfermos jóvenes que deben ser tratados durante largos períodos.

Bloqueantes de los canales de calcio

Se los suele utilizar en enfermos con SM que no pueden recibir BB (por ejemplo, debido al asma). Sin embargo, su utilidad sólo se evaluó en un estudio en 26 pacientes. Los resultados sugirieron un índice más lento de agrandamiento de la aorta. Sin embargo, 20 sujetos también recibieron BB, sin que se comparara el efecto de las 2 clases de drogas. El verapamilo se asocia con efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos y con dilatación arterial y de las arteriolas, de allí su posible utilidad en pacientes con SM.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) reducen la presión arterial central y la rigidez arterial; los resultados de los trabajos preliminares sugieren que podrían ser útiles en enfermos con SM. Estos pacientes presentan degeneración quística de la capa media, dilatación aórtica, aneurismas y disección; estos procesos tal vez son acentuados por la mayor apoptosis de las células de músculo liso, asociada con la activación del receptor 2 de la angiotensina II. Los IECA evitan la degeneración quística, la apoptosis de las células de músculo liso vascular y la disección de la aorta en modelos con animales.

Un estudio reciente comparó el efecto del atenolol o del propanolol y del enalapril en 57 enfermos. En los pacientes que recibieron enalapril se observó un menor índice de rigidez de la aorta, en comparación con los sujetos que recibieron BB.

Estudios experimentales con drogas alternativas

Bloqueantes de los receptores tipo 1 de la angiotensina II

La angiotensina II estimula la formación de colágeno y el remodelamiento de la matriz y ocasiona hipertrofia vascular. Además, reduce la señalización dependiente del óxido nítrico y la síntesis de elastina. Todos los efectos contribuyen a la rigidez de las arterias. Los bloqueantes de los receptores tipo 1 de angiotensina II habitualmente se utilizan en la hipertensión, en pacientes que no pueden recibir IECA. También podrían ser de utilidad en los pacientes con SM pero, a diferencia de los IECA, no inhiben la apoptosis de las células de músculo liso vascular, de manera tal que no reducirían la degeneración quística de la media. Aun así, existen indicios de que el irbesartán disminuye la actividad de las MMP.

El papel más importante de estos fármacos está relacionado con el antagonismo del receptor del TGF-beta 1. Se ha observado que el losartán revierte la fibrosis intersticial y la expresión de colágeno y de TGF-beta 1 en un modelo murino de miocardiopatía hipertrófica. En un trabajo se observó que el antagonismo de los TGF-beta evitó la formación de aneurismas de la aorta en ratas con SM. El fármaco no se asoció con trastornos de la arquitectura vascular. El losartán corrigió todas las alteraciones fenotípicas de la pared de la aorta.

Antagonistas del receptor de aldosterona

La aldosterona se produce en la pared de los vasos; aumenta la expresión y la sensibilidad de los receptores tipo 1 de angiotensina II. Por lo tanto, los antagonistas de la aldosterona podrían ser útiles en pacientes con SM.

Nitratos

Su metabolismo se asocia con liberación de óxido nítrico, activación de la guanilato ciclasa y con mayor formación de GMP cíclico que, a su vez, activa la proteinquinasa G que induce una sucesión de eventos en las células de músculo liso vascular que culmina con la relajación vascular. El óxido nítrico también inhibe la proliferación de las células de músculo liso, la adhesión de las plaquetas y la migración y adhesión de los monocitos. Por estos motivos, los nitratos podrían retrasar la dilatación y la disección de la aorta.

Drogas que disminuyen la actividad de las MMP

Las MMP son endopeptidasas que degradan las proteínas de la matriz, entre ellas, el colágeno y la elastina. La concentración de los inhibidores tisulares de las MMP (TIMP) y las MMP podría estar relacionada con las lesiones cardiovasculares y valvulares en pacientes con SM, ya que se comprobó que la mayor expresión de ciertas MMP -sin el incremento correspondiente en los TIMP- se acompaña de un remodelamiento anormal que ocasionaría ciertos trastornos, entre ellos, los observados en el SM. La tetraciclina y la doxiciclina son inhibidores no selectivos de las MMP que se han asociado con efectos favorables en sujetos con SM. El enalapril y el irbesartán disminuyen la expresión y la actividad de la MMP-9 en pacientes con enfermedad coronaria.

Inhibidores de los productos finales de la glicosilación avanzada (PFGA)/bloqueantes de los receptores de los PFGA

Las proteínas estructurales de larga vida media como el colágeno y la elastina sufren entrecruzamiento continuo no enzimático. La reacción inicial es rápida y reversible y depende de la concentración de azúcar. El menor contenido de azúcar revierte la reacción. Estas proteínas se acumulan progresivamente y forman productos de entrecruzamiento que se conocen como PFGA. Los PFGA pueden unirse irreversiblemente con el colágeno y la elastina y elevar el riesgo cardiovascular, tal como sucede en los pacientes con diabetes, con insuficiencia renal terminal y con hipertensión. Los nuevos agentes que inhiben este proceso o que bloquean los receptores de los PFGA podrían ser beneficiosos en pacientes con SM.

Fármacos que disminuyen la concentración de homocisteína en la sangre

En enfermos con SM, la concentración de homocisteína se asocia con el riesgo de ruptura de la aorta. Se sugirió que la hiperhomocisteinemia induce remodelamiento marcado de la matriz extracelular de la pared arterial. Los estudios futuros serán de gran ayuda para establecer el efecto de los fármacos que reducen los niveles séricos de homocisteína.

Conclusiones

En opinión de los autores, en función de la información disponible hasta la fecha, los BB representan los fármacos de primera línea para el tratamiento de los sujetos con SM. Cuando la ecografía no revela un efecto sustancial de estas drogas en términos de la dilatación de la aorta, el verapamilo y los IECA son otras alternativas. Los hallazgos observados con el losartán y su efecto sobre el TGF-beta son muy promisorios, concluyen.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología