Nuevo Fármaco para el Tratamiento del Sobrepeso y la Obesidad Abdominal

• AUTOR : Després J, Golay A y Sjöström L
• TITULO ORIGINAL: Effects of Rimonabant on Metabolic Risk Factors in Overweight Patients with Dyslipidemia
• CITA: New England Journal of Medicine 353(20):2121-2134, Nov 2005
• MICRO: El bloqueo de los receptores CB1 mejoraría el perfil de riesgo cardiovascular desfavorable de los pacientes con sobrepeso u obesidad con dislipidemia. En tal sentido, el rimonabant mejora los niveles de adiponectina en forma independiente de la pérdida de peso.

Introducción

Si bien la modificación de los hábitos nutricionales y de actividad física son los puntos principales en el tratamiento de la obesidad, la farmacoterapia se ha concentrado en la mejoría del perfil de riesgo metabólico en los pacientes con obesidad abdominal que se encuentran en alto riesgo de diabetes mellitus(DM) y enfermedad cardiovascular (ECV). El sistema endocannabinoide, recientemente descubierto, y los receptores cannabinoides CB1, con su función en la regulación del balance de energía y la composición corporal, ofrecen un nuevo objetivo para inducir pérdida de peso y mejorar el metabolismo de los hidratos de carbono y los lípidos.

Se ha informado que el rimonabant, un bloqueante específico de los receptores CB1, redujo la ingesta de alimentos y el peso corporal en animales y modificó la actividad metabólica del tejido adiposo mientras indujo la expresión del gen de la adiponectina.

Los resultados del Rimonabant in Obesity-Europe (RIO-Europe), un estudio en fase 3 realizado en obesos, informaron que el fármaco indujo pérdida significativa de peso y mejoró los factores de riesgo metabólico de DM y ECV.

Los autores examinaron los efectos del rimonabant en individuos con alto riesgo de ECV, tales como los pacientes con dislipidemia y sobrepeso u obesidad. También se investigó el efecto del fármaco sobre otros marcadores de riesgo metabólico de ECV tales como el tamaño de las partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL [low-density lipoprotein]) y los niveles plasmáticos de proteína C reactiva (PCR) y adiponectina.

Material y métodos

El objetivo principal del estudio consistió en evaluar los efectos de 12 meses de tratamiento aleatorizado con rimonabant, a doble ciego, en dosis de 5 mg y 20 mg, en comparación con placebo, adicionado a una dieta hipocalórica, sobre la pérdida de peso en pacientes con sobrepeso u obesidad (índice de masa corporal [IMC] de 27 a 40), con dislipidemia no tratada y sin DM. Las determinaciones secundarias incluyeron cambios en los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc [high-density lipoprotein cholesterol]), triglicéridos (TG), glucemia e insulina durante la prueba de tolerancia oral a la glucosa y la prevalencia de síndrome metabólico. Las medidas adicionales de eficacia fueron el efecto sobre la circunferencia abdominal, los niveles de leptina y adiponectina, y los marcadores bioquímicos de riesgo cardiovascular (CV).

Los criterios de inclusión fueron edad entre 18 y 70 años, IMC entre 27 y 40, TG plasmáticos de 1.7 a 7.9 mmol/l (150 a 700 mg/dl), una relación colesterol total (CT)/HDLc mayor de 5 en hombres y 4.5 en mujeres, y una variación en el peso en los últimos 3 meses de menos de 5 kg.

Luego del registro, los pacientes fueron clasificados de acuerdo con los niveles basales de TG (> 4.5 vs. < 4.5 mmol/l [400 mg/dl] y pérdida de peso durante el período de vigilancia (> 2 vs. < 2 kilos) y asignados a doble ciego, a recibir placebo o rimonabant en dosis de 5 o 20 mg, en una relación 1:1:1.

Resultados

Cerca del 40% de los sujetos en cada uno de los 3 grupos abandonaron el estudio de 12 meses, con una mayor frecuencia de abandono debido a efectos adversos en el grupo que recibió 20 mg de rimonabant y a petición de los pacientes en los otros grupos.

Luego de una pérdida de peso de aproximadamente 2 kg en cada grupo durante el período de vigilancia, el grupo placebo tuvo un descenso adicional de 2.3 kg en los siguientes 12 meses, en comparación con la pérdida de 4.2 kg y 8.6 kg en los grupos que recibieron 5 mg y 20 mg de rimonabant, respectivamente. En la población total, la proporción de pacientes que tuvieron una pérdida de peso igual o mayor al 5% fue del 19.5% en el grupo placebo y del 58.4% en el grupo que recibió 20 mg de rimonabant; en tanto, la proporción de pacientes con una pérdida de peso igual o mayor al 10% fue 7.2% en el grupo placebo y 32.6% en el que recibió 20 mg de rimonabant. La pérdida de peso se produjo en los primeros 9 meses del estudio; posteriormente, éste se mantuvo estable hasta el final de los 12 meses, sin evidencia de recuperación. Los cambios en la circunferencia abdominal mostraron un comportamiento dosis-respuesta similar.

Durante el período de tratamiento, los TG permanecieron estables en el grupo placebo y en el que recibió 5 mg de rimonabant, pero descendieron 15.8 + 38% en el grupo aleatorizado a 20 mg. Los niveles de HDLc aumentaron de un modo dependiente de la dosis. Si bien no se observaron cambios en los niveles de LDLc, la distribución de las partículas cambió hacia un tamaño mayor en el grupo que recibió 20 mg de rimonabant, en comparación con el grupo placebo. Los cambios en los niveles de HDLc se correlacionaron con una reducción en la relación CT/HDLc dependiente de la dosis. Los niveles de insulina en ayunas, de glucemia e insulina durante la prueba de tolerancia a la glucosa disminuyeron significativamente en el grupo que recibió 20 mg de rimonabant.

Al inicio, el 54% de los pacientes reunían los criterios de síndrome metabólico, la prevalencia descendió al 25.8%, 40% y 41% en los grupos que recibieron 20 mg, 5 mg de rimonabant y placebo, respectivamente. La reducción en el grupo que recibió 20 mg fue significativamente mayor que en el grupo placebo y se debió fundamentalmente a la reducción de la circunferencia abdominal y al aumento del HDLc.

Los niveles plasmáticos de adiponectina se incrementaron 57.7% en el grupo que recibió 20 mg de rimonabant, aumento significativamente mayor que el del grupo placebo. El incremento en cada grupo se correlacionó con la pérdida de peso; sin embargo, el 57% del aumento en los niveles de adiponectina observado en el grupo que recibió 20 mg de rimonabant no fue atribuible a esta causa. Los cambios en los niveles de adiponectina producidos en este grupo se correlacionaron positivamente con las variaciones en los niveles de HDLc y apolipoproteína A.

Los niveles plasmáticos de leptina disminuyeron significativamente en los dos grupos que recibieron rimonabant, de un modo dependiente de la dosis. Los niveles de PCR descendieron 0.9 mg/l en los pacientes que recibieron 20 mg de la droga.

La proporción de sujetos que presentaron efectos adversos fue levemente superior en los grupos tratados con 5 mg y 20 mg de droga activa que en el grupo placebo (efectos adversos relacionados con el tratamiento: 82.3%, 86.7% y 81.6%, respectivamente; efectos adversos graves: 5.2%, 4% y 2.3%, respectivamente). No se produjeron defunciones en ninguno de los grupos. Los efectos adversos informados en el 5% o más de los sujetos que recibieron la droga activa fueron, en orden decreciente, náuseas, mareos, gripe, ansiedad, diarrea e insomnio. Los efectos adversos más frecuentes que motivaron el abandono del estudio en el grupo tratado con rimonabant fueron depresión, ansiedad y náuseas. Con la dosis de 20 mg de rimonabant se observó una disminución en los niveles de presión sistólica y diastólica.

Discusión

En el estudio RIO-Europe en pacientes obesos, el bloqueo de los receptores CB1 con rimonabant redujo el peso corporal y la circunferencia abdominal, mejoró los niveles plasmáticos de glucosa e insulina y produjo un aumento de los niveles de HDLc (un cambio que fue mayor del que se podría esperar de la pérdida de peso únicamente). Esos hallazgos sugieren que el efecto independiente de la disminución de peso del rimonabant sobre el riesgo metabólico podría mediarlo la acción de la droga sobre la secreción de adiponectina por las células adiposas, como se ha informado en estudios en animales.

Este estudio investigó los efectos del rimonabant en una población de pacientes de alto riesgo con sobrepeso u obesidad y dislipidemia, centralizándose en los marcadores de riesgo metabólico. En comparación con placebo, una dosis de 20 mg de rimonabant produjo una reducción significativa en la circunferencia abdominal, lo que sugiere una sustancial movilización de la grasa de esta zona, la cual, por sí misma, predeciría una mejoría en el perfil de riesgo CV. Los efectos adicionales con esa dosis del fármaco, en comparación con placebo, incluyeron mejoría significativa en los niveles plasmáticos de TG, HDLc y la relación CT/HDLc; cambios en el tamaño de las LDL, los niveles de adiponectina, la tolerancia a la glucosa, los niveles de insulina en ayuno y en la prueba de tolerancia a la glucosa, los valores de PCR y en la proporción de pacientes con criterios para síndrome metabólico.

El rimonabant no tuvo efecto sobre los niveles de LDLc. Los pacientes con obesidad abdominal y síndrome metabólico generalmente no muestran niveles elevados de LDLc, sino que expresan el fenotipo de TG elevados, HDLc bajo y LDL pequeñas y densas, asociado con resistencia a la insulina. Otro efecto favorable del rimonabant en dosis de 20 mg fue la reducción de la presión arterial, especialmente en pacientes hipertensos.

Por último, los resultados del estudio RIO-Lipids mostraron un efecto independiente de la pérdida de peso del rimonabant sobre los niveles de adiponectina. Este hallazgo puede tener importancia clínica debido a que los niveles elevados podrían ser predictivos de reducción del riesgo de DM y eventos CV. La obesidad abdominal se acompaña de niveles de adiponectina disminuidos, que serían parcialmente responsables de los bajos niveles de HDLc en la obesidad abdominal.

Conclusión

Aunque la farmacoterapia aislada no erradicará la epidemia de obesidad, este estudio brinda información referente a que el bloqueo de los receptores CB1 puede constituir un nuevo enfoque farmacológico, clínicamente relevante, para mejorar el perfil de riesgo CV desfavorable en los pacientes de alto riesgo con dislipidemia que presentan sobrepeso u obesidad. Y, por último, el efecto independiente de la pérdida de peso del rimonabant.

Especialidad: Bibliografía