Nuevos Anticoagulantes Orales no Antagonistas de la Vitamina K en la Fibrilación Auricular

• TITULO : Nuevos Anticoagulantes Orales no Antagonistas de la Vitamina K en la Fibrilación Auricular
• AUTOR : Saliba W
• TITULO ORIGINAL : Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants: New Choices for Patient Management in Atrial Fibrillation
• CITA : American Journal of Cardiovascular Drugs , Jun 2015
• MICRO : Los anticoagulantes orales no antagonistas de la vitamina K dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y edoxabán han sido aprobados en los Estados Unidos para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular en los pacientes con fibrilación auricular no valvular. En general, estos fármacos son igual de eficaces que la warfarina, pero se asocian con menos riesgo de hemorragia intracerebral.

Introducción

La fibrilación auricular (FA), más común en los sujetos de edad avanzada y en los pacientes con obesidad, aumenta cinco veces el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV); dicho incremento es mucho más importante en comparación con el vinculado con la enfermedad coronaria, la hipertensión arterial o la insuficiencia cardíaca.

El tratamiento con anticoagulantes está indicado en los pacientes con FA y antecedentes de ACV y en los enfermos que presentan un riesgo moderado de ACV, según el sexo, la edad o la presencia de enfermedad vascular, diabetes, insuficiencia cardíaca congestiva o hipertensión arterial. Aunque en los pacientes con FA y riesgo moderado o alto de ACV, el tratamiento anticoagulante es beneficioso en términos de costos y eficacia, su utilización sigue siendo subóptima, esencialmente por el temor al sangrado, por la necesidad de la monitorización regular del cociente internacional normatizado (RIN, por su sigla en inglés) y por la escasa adhesión de los enfermos a la terapia.

Los anticoagulantes orales no antagonistas de la vitamina K (non-vitamin K antagonist oral anticoagulants [NOAK]) son, al menos, igual de eficaces que la warfarina en términos de la prevención del ACV; además se asocian con un riesgo considerablemente más bajo de hemorragia intracerebral (HIC). El dabigatrán, el rivaroxabán, el apixabán y el edoxabán han sido aprobados para reducir el riesgo de ACV en los pacientes con FA no valvular (FANV). Estos nuevos anticoagulantes están especialmente indicados para aquellos enfermos en quienes no se logra mantener un RIN adecuado, por diversos motivos. Los NOAK tienen ventajas sustanciales, respecto de la warfarina, ya que presentan menos interacciones con otros fármacos o con los alimentos; además, durante el tratamiento no es necesaria la monitorización de la coagulación. En la presente revisión se analizan las normativas vigentes para el tratamiento de la FA con NOAK y se resumen las características farmacológicas de los NOAK y los resultados de los estudios en fase III de prevención del ACV y de eventos embólicos sistémicos (EES).

Estratificación del riesgo

Los tres objetivos principales del tratamiento de la FA consisten en el control de la frecuencia cardíaca, el control del ritmo y la reducción del riesgo de ACV. Antes de indicar el tratamiento anticoagulante se debe considerar el riesgo de ACV y de hemorragia. Según las guías vigentes de la American Heart Association/American College of Cardiology/Heart Rhythm Society (AHA/ACC/HRS), el riesgo de ACV debe valorarse con la escala CHA2DS2-VASc, en la cual se consideran la insuficiencia cardíaca congestiva, la hipertensión arterial, la edad (por encima de los 75 años y de 64 a 75 años), la presencia de diabetes, los antecedentes de ACV, ataque isquémico transitorio (AIT) o tromboembolismo, la enfermedad vascular y el sexo. De esta forma, el tratamiento anticoagulante no está indicado en los enfermos con FANV y puntaje de cero en esa escala. En los pacientes con riesgo intermedio (puntaje de 1) debe considerarse el uso de anticoagulantes orales o aspirina, en tanto que los enfermos con puntaje de 2 o más alto y los pacientes con antecedentes de ACV o AIT deben recibir anticoagulación por vía oral. Otras sociedades recomiendan la utilización de otras escalas (por ejemplo la HAS-BLED, que contempla hipertensión arterial, disfunción hepática o renal, ACV, antecedentes de hemorragia, RIN lábil, edad avanzada y consumo de drogas o alcohol) para la predicción del riesgo de hemorragia mayor al año. El puntaje de 3 o más alto sugiere un riesgo elevado de eventos hemorrágicos.

Farmacología de los NOAK, respecto de la warfarina

La warfarina es una droga económica y fácilmente disponible; sus efectos son parcialmente reversibles. El fármaco está especialmente indicado en los pacientes con válvulas mecánicas. Sin embargo, la warfarina se asocia con un rango terapéutico estrecho y presenta múltiples interacciones con otros fármacos y con los alimentos. La variabilidad genética de las enzimas involucradas en su metabolismo puede afectar la eficacia, la cual debe valorarse regularmente mediante determinaciones frecuentes del RIN.

Los NOAK son inhibidores directos del factor Xa (rivaroxabán, apixabán y edoxabán) o de la trombina (dabigatrán); la respuesta anticoagulante de estos agentes es predecible, de modo que los controles regulares del RIN no son necesarios. El efecto anticoagulante se logra rápidamente; la concentración plasmática máxima se alcanza en el transcurso de 1 a 4 horas, luego de su ingesta, en comparación con el inicio tardío del efecto de la warfarina. La vida media de los NOAK es más breve (5 a 15 horas) que la de la warfarina. Además, los NOAK se asocian con un riesgo mucho menor de interacciones farmacológicas y con los alimentos. Sólo el rivaroxabán debe administrase con las comidas.

El riesgo de hemorragia asociada con los NOAK aumenta en los enfermos que reciben otros anticoagulantes, inhibidores de la agregación plaquetaria o antiinflamatorios no esteroides. Los NOAK son sustratos de la glucoproteína P (P-gp) transportadora; cabe destacar que diversos agentes antiarrítmicos interactúan con la P-gp. Estos fármacos también son sustratos de la CYP 3A4, lo que aumenta el riesgo de interacciones con determinados fármacos.

Estudios clínicos de fase III con los NOAK

Los NOAK fueron evaluados en el Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY), con dabigatrán (110 y 150 mg dos veces por día), en el Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET A), con rivaroxabán en dosis de 20 mg diarios, en el Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE), con apixabán, en dosis de 5 mg dos veces por día y en el Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation-Thrombolysis in Myocardial Infarction Study (ENGAGE AF-TIMI 48), con edoxabán, en dosis de 60 y 30 mg por día.

Los resultados de estos estudios, sin embargo, no son directamente comparables por las diferencias metodológicas, las poblaciones analizadas (sólo pacientes con FA, o enfermos con FA o aleteo auricular [en el ARISTOTLE]), el número de dosis evaluadas, la frecuencia de administración y los criterios de valoración, entre otros factores.

Diferencias en la evolución en los estudios en fase III con NOAK

Índices de ACV, EES e infarto agudo de miocardio (IAM)

Globalmente, los resultados de los trabajos clínicos sugieren que los NOAK tiene una eficacia igual o incluso superior a la la warfarina para prevenir el ACV y los EES. El porcentaje de tiempo con valores de RIN en el rango terapéutico (TRT), en el contexto de la terapia con warfarina, difirió entre los estudios, pero fue más alto que el TRT referido en un estudio realizado en el ámbito rutinario (del 53.7%), en todos los trabajos clínicos, con excepción del ROCKET. El TRT promedio más alto se observó en el ENGAGE AF. Los índices de ACV isquémico fueron similares en los estudios con rivaroxabán y apixabán, respecto de la warfarina. El tratamiento con dabigatrán, en dosis de 150 mg, se asoció con un riesgo más bajo de ACV isquémico, en comparación con la warfarina (la terapia con 110 mg, en cambio, se asoció con un riesgo semejante). La frecuencia de ACV isquémico fue similar en los enfermos tratados con warfarina y en los pacientes asignados a dosis altas de edoxabán; sin embargo, fue más alta en los sujetos que recibieron dosis bajas de edoxabán. En todos los estudios, el tratamiento con NOAK se asoció con reducciones significativamente más importantes del riesgo de HIC, en comparación con la warfarina.

En el ROCKET AF, los pacientes con antecedentes de IAM tuvieron una evolución cardiovascular más desfavorable y mayor riesgo de hemorragia, respecto de los individuos sin IAM. En los dos grupos de pacientes, los índices de HIC y de sangrado fatal, en asociación con la terapia con rivaroxabán, fueron más bajos en comparación con los registrados en los pacientes tratados con warfarina. Los índices de IAM no difirieron significativamente entre los enfermos tratados con apixabán o edoxabán y warfarina.

Índices de hemorragia

En general, la frecuencia de sangrado mayor o de sangrado mayor y sangrado no mayor clínicamente relevante (SNMCR) fue similar o inferior con los NOAK, respecto de la terapia con warfarina. La incidencia de sangrado mayor fue similar en los enfermos tratados con 150 mg de dabigatrán o con warfarina, pero los índices disminuyeron considerablemente entre los pacientes asignados a 110 mg de dabigatrán. Los índices combinados de sangrado mayor y de SNMCR fueron semejantes en los pacientes que recibieron rivaroxabán y warfarina; la incidencia de sangrado mayor se redujo sustancialmente en los enfermos tratados con apixabán y con los dos esquemas de edoxabán, en comparación con los pacientes que recibieron warfarina.

Aproximadamente el 10% de todos los casos de HIC tuvieron lugar en pacientes tratados con warfarina, un fármaco que duplica el riesgo de HIC. Los NOAK, en todas las dosis analizadas, se asociaron con índices más bajos de HIC. Respecto de la warfarina, el apixabán redujo la probabilidad de un primer episodio de HIC en un 31% y el riesgo de hemorragia, con evolución fatal a los 30 días, en un 50%. Los índices de HIC, HIC fatal y hematomas subdurales fueron más bajos entre los enfermos tratados con dabigatrán, respecto de los pacientes que recibieron warfarina. El edoxabán, en dosis altas y bajas, redujo el riesgo de distintos subtipos de HIC, en comparación con la warfarina. Menos eventos de HIC se asocian con menos eventos clínicos, menor gravedad del ACV y costos menores relacionados con el tratamiento y seguimiento de los pacientes tratados con NOAK.

Globalmente, los NOAK se asocian con mayor riesgo de sangrado gastrointestinal (GI); en un estudio, el dabigatrán, en dosis de 150 mg por día, aumentó el riesgo respecto de la warfarina, en tanto que su uso en dosis de 110 mg se asoció con un riesgo similar. Cabe destacar que esta última dosis sólo ha sido aprobada en Canadá y Europa. A juzgar por un estudio con la información proporcionada por la US FDA Mini-Sentinel Database, los índices de hemorragia GI, en el contexto del tratamiento con dabigatrán, no serían superiores a los que se registran en los enfermos que reciben warfarina. Los resultados globales, sin embargo, todavía no son concluyentes.

La frecuencia de sangrado GI fue más alta en los enfermos tratados con rivaroxabán, respecto de los sujetos asignados a warfarina; el riesgo sería similar para el apixabán y la warfarina. El uso de dosis altas de edoxabán incrementa el riesgo de hemorragia GI, respecto de la warfarina, mientras que la terapia con dosis bajas se asocia con índices más bajos de sangrado GI, en comparación con la warfarina.

Análisis adicionales

En el Apixaban vs Acetylsalicylic Acid to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients who have Failed or are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment (AVERROES), el apixabán superó en eficacia a la aspirina en la prevención del ACV, con un riesgo similar de hemorragia. En un subanálisis del RE-LY, los riesgos de hemorragia mayor fueron más altos en los enfermos que recibieron un antiagregante plaquetario y dabigatrán o warfarina.

En el ARISTOTLE, la eficacia y la seguridad del apixabán fueron similares en los pacientes tratados con aspirina y en los enfermos no tratados con ácido acetilsalicílico.

En el ENGAGE AF las dosis altas y bajas de edoxaban se asociaron con una eficacia similar a la de la warfarina, pero se observó un mayor riesgo de sangrado en los tratados con edoxaban y antiagregantes plaquetarios que con warfarina y antiagregantes plaquetarios.

NOAK y cardioversión/ablación

El uso de NOAK puede ser particularmente útil en los enfermos sometidos a cardioversión/ablación, especialmente por el inicio rápido del efecto. En los pacientes en quienes se realiza cardioversión eléctrica, cardioversión farmacológica o ablación por catéter, tratados de manera continua con rivaroxabán, los índices de hemorragia mayor y de SNMCR son similares a los que se observan en los enfermos que reciben warfarina durante la cardioversión, pero se asocia con menor tiempo hasta la cardioversión. En un estudio, la incidencia de eventos clínicos luego de la cardioversión de la FA fue similar en los pacientes tratados con warfarina o apixabán. Los resultados con dabigatran son contgrovertidos.

FA, AIT e insuficiencia cardíaca

Sólo algunos subanálisis evaluaron la eficacia de los NOAK para la prevención del ACV en pacientes con FA e insuficiencia cardíaca o antecedentes de AIT. El apixabán se asocia con mayor eficacia y seguridad, en comparación con la warfarina, en los enfermos con FA y disfunción sistólica del ventrículo izquierdo o con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección preservada. No obstante, los beneficios más importantes se observan en los pacientes con el riesgo más alto, con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo. En un trabajo no se registraron diferencias en la evolución asociada con el tratamiento en los enfermos con antecedentes de ACV o AIT para el dabigatrán, respecto de la warfarina.

Abordaje del enfermo

Durante el pasaje de NOAK a warfarina, ambos fármacos deben superponerse transitoriamente, hasta que se logran los niveles deseados de anticoagulación (RIN de 2 a 3). Para la transición de warfarina a NOAK, el RIN debe ajustarse a menos de 2 en los enfermos que recibirán dabigatrán o apixabán, a no más de 2.5 en los pacientes que serán tratados con edoxabán y a menos de 3, en los sujetos en quienes se indicará rivaroxabán, antes de la administración del NOAK, con la finalidad de evitar la anticoagulación excesiva. La interrupción del tratamiento con NOAK aumenta el riesgo de eventos tromboembólicos, de modo que está indicada la anticoagulación continua, a menos que el riesgo de hemorragia sea superior al beneficio.

Según las recomendaciones vigentes, la terapia con warfarina debe interrumpirse cinco días antes de la cirugía programada. Los pacientes con FA y riesgo elevado de tromboembolismo deben recibir terapia puente con heparina; sin embargo, para la mayoría de las intervenciones no se requiere tratamiento puente con heparinas de bajo peso molecular. Los NOAK pueden interrumpirse 24 y 48 horas antes de los procedimientos asociados con riesgo de hemorragia menor o mayor, respectivamente; el tratamiento con apixabán y el rivaroxabán debe cesar 36 horas antes de los procedimientos de bajo riesgo, en los enfermos con disfunción renal (depuración de creatinina [DC] de 15 a 30 ml/min). El tiempo necesario para la interrupción de la terapia con dabigatrán antes de los procedimientos está determinado por la función renal.

La administración de vitamina K, plasma fresco congelado o factores de la coagulación revierte el efecto de la warfarina. En la actualidad no se dispone de agentes específicos para revertir la anticoagulación asociada con los NOAK, aunque puede utilizarse el concentrado de complejos de protrombina.

El 87% al 95% del rivaroxabán y del apixabán, el 35% del dabigatrán y el 40% al 59% del edoxabán se unen a las proteínas plasmáticas; por lo tanto, sólo el dabigatrán puede ser removido mediante diálisis.

Poblaciones específicas

Antes de indicar tratamiento con NOAK se debe considerar la función renal; si bien la depuración renal varía para cada agente en particular, en los enfermos con disfunción renal puede ser necesaria la reducción de la dosis. El dabigatrán es el NOAK que más depende de la función renal, ya que más del 80% de la dosis absorbida se elimina por orina. El rivaroxabán, el edoxabán y el apixabán se eliminan por orina en un 66%, 50% y 27%, respectivamente. Los pacientes con disfunción renal leve a moderada (DC de de 30 a 49 ml/min) pueden ser tratados con 150 mg de dabigatrán, dos veces por día; en los enfermos con DC de 15 a 30 ml/min, la dosis adecuada es de 75 mg dos veces por día. No se recomienda el uso de rivaroxabán en los pacientes con DC por debajo de 15 ml/min. En los sujetos de 80 años o más, en los pacientes que pesan 60 kg o menos y en los enfermos con niveles séricos aumentados de creatinina (≥ 1.5 mg/dl), la dosis de apixabán debe reducirse a 2.5 mg dos veces por día. En los enfermos con DC de 15 a 50 ml/min, la dosis del edoxabán debe disminuirse a 30 mg/día.

Globalmente, en los pacientes con insuficiencia renal, los índices de hemorragia son similares o más bajos con los NOAK, respecto de los asociados con la terapia con warfarina. Si bien los pacientes añosos suelen presentar numerosos factores que incrementan el riesgo de hemorragia, la edad per se no representa una contraindicación para el tratamiento con anticoagulantes orales. En general, la eficacia y la seguridad de los NOAK son similares en los pacientes de menos de 75 años y en los enfermos de 75 años o más. La edad avanzada no afecta la eficacia y la seguridad del edoxabán, el rivaroxabán o el apixabán, en comparación con los sujetos más jóvenes. Sin embargo, el tratamiento con dabigatrán (110 mg y 150 mg) se asocia con mayor riesgo de hemorragia en los enfermos de 75 años o más, respecto de los pacientes de menos de 75 años.

Dosis e interacciones farmacológicas

El rivaroxabán y el apixabán son metabolizados por la CYP3A4; el dabigatrán y el edoxabán no son sustratos de la CYP3A4. La dosis del apixabán debe reducirse en los pacientes que reciben, de manera simultánea, fuertes inhibidores de la P-gp o de la CYP3A4, y el edoxaban no debería administrarse concomitantemente con inductores de la P-gp.

Conclusiones

Los resultados de los trabajos clínicos sugieren que los NOAK se asocian con reducciones semejantes o superiores del riesgo de ACV y SEE y de hemorragia, en comparación con la warfarina. En especial, todos disminuyen sustancialmente el riesgo de HIC. El riesgo de sangrado gastrointestinal debe ser tenido específicamente en cuenta.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología