Nuevos Anticonvulsivos y Anomalías Congénitas

• TITULO : Nuevos Anticonvulsivos y Anomalías Congénitas
• AUTOR : de Jong J, Garne E, Wang H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : The Risk of Specific Congenital Anomalies in Relation to Newer Antiepileptic Drugs: A Literature Review
• CITA : Drugs – Real World Outcomes 3(2):131-143, May 2016
• MICRO : Existe poca información sobre el uso de la mayoría de los anticonvulsivos nuevos durante el embarazo y el riesgo de anomalías congénitas asociado, pero se detectó relación entre el consumo de lamotrigina y el riesgo de anencefalia y transposición de grandes vasos, así como entre el uso de topiramato y el riesgo de fisura nasolabial e hipospadias.

Introducción y métodos

Muchos de los pacientes que reciben antiepilépticos son mujeres en edad reproductiva, y durante el embarazo es habitual que el tratamiento deba mantenerse, puesto que las convulsiones pueden afectar tanto a la madre como al feto. Por otro lado, es necesario minimizar los riesgos de la medicación sobre el embrión en desarrollo, por lo que se debe buscar un balance adecuado entre los riesgos y los beneficios al plantear estos tratamientos. Los anticonvulsivos se clasifican en dos grandes grupos: los más antiguos y los más nuevos, incorporados en la práctica clínica durante los últimos 20 años. Recientemente, estos últimos comenzaron a ser utilizados, además, para otras indicaciones diferentes de la epilepsia, como el dolor neuropático, los trastornos del estado de ánimo, la migraña y la depresión. La lamotrigina, el topiramato, el gabapentín y la pregabalina son los anticonvulsivos nuevos más administrados, especialmente en mujeres, ya que se busca evitar el consumo de ácido valproico durante el periodo reproductivo. Se estima que el 0.5% de las mujeres europeas embarazadas reciben anticonvulsivos, principalmente carbamazepina, ácido valproico y lamotrigina, con diferencias según los países. El objetivo del presente estudio fue revisar la bibliografía relacionada con el riesgo de malformaciones específicas asociado al uso de los anticonvulsivos más nuevos durante el embarazo.

Se realizó una búsqueda bibliográfica acerca de diversos anticonvulsivos nuevos (lamotrigina, topiramato, levetiracetam, gabapentina,oxcarbacepina, eslicarbacepina, felbamato, lacosamida, pregabalina, retigabina, rufinamida, estiripentol, tiagabina, vigabatrín y zonisamida) en bases de datos informatizadas; se incluyeron estudios controlados y aleatorizados o estudios observacionales en los que se hubiera realizado monoterapia con alguno de esos fármacos en el primer trimestre (< 12 semanas de gestación), siempre que se informaran las anomalías congénitas detectadas. Las mujeres deberían haber sido incluidas antes de que se conociese la evolución del embarazo. Se utilizaron, además, registros de embarazos y bases de datos de largo plazo, y se analizaron las referencias citadas en los artículos. Las prevalencias de las anomalías congénitas específicas se compararon con las obtenidas de la base de datos europea EUROCAT AED, que comprende más de 10 millones de nacimientos del período 1995–2011 (tras excluir registros de exposición materna a antiepilépticos, de epilepsia materna o de anomalías cromosómicas), y se consideró que había una señal positiva en aquellos casos con prevalencia significativamente mayor de alguna anomalía congénita específica (> 3 fetos con la misma anomalía y el antecedente de exposición a anticonvulsivos nuevos durante la gestación, en comparación con la base de datos de referencia).

Para el análisis estadístico, se utilizó el método de cálculo de la tasa de anomalías de puntajes de Wilson y la prueba de Pearson con la corrección de Yates, y se consideraron significativos valores de p < 0.05.

Resultados

Se identificaron 341 artículos y de ellos se seleccionaron 30, que se clasificaron según el anticonvulsivo y el diseño del estudio; no se encontraron ensayos clínicos aleatorizados. En una investigación no se informaba si las anomalías congénitas eran mayores o menores, por lo que se registró el número total de anomalías, y en otro estudio sólo se incluyeron nacimientos vivos. En dos artículos se describían los resultados de registros internacionales de embarazos (uno era específico para lamotrigina, con información sobre 43 países, y en el registro EURAP, de 42 países, se incluyeron todos los anticonvulsivos, pero sólo se informaron algunos grupos de anomalías congénitas), estos fueron analizados por separado; se tomó el número de anomalías totales (puesto que no se diferenció entre anomalías graves y menores).

No se identificaron anomalías congénitas en hijos de madres expuestas a felbamato, lacosamida, pregabalina, tiagabina, vigabatrín o zonisamida, pero el número de fetos expuestos fue muy pequeño (entre 1 y 10), excepto en el caso de la zonisamida, que tuvo un n=97. No se hallaron estudios en los que se informaran embarazos de mujeres expuestas a eslicarbazepina, retigabina, rufinamida o estiripentol.

Un total de 5197 fetos fueron expuestos a monoterapia con lamotrigina en el primer trimestre de embarazo, y se detectaron anomalías congénitas importantes en 123 de ellos (tasa de 2.3%, o de 2.4% cuando se incluyó el estudio que evaluó solo nacimientos vivos). En el registro de 43 países, la tasa de anomalías fue de 1.7%, mientras que en el registro EURAP fue de 2.9%. Se utilizaron siete estudios y el registro sobre este anticonvulsivo para el análisis de las anomalías congénitas específicas; para la mayoría de las anomalías, la prevalencia fue similar en comparación con la base de datos de referencia. Sólo en el registro específico se detectó que la prevalencia de anencefalia y transposición de grandes vasos era significativamente mayor en comparación con la base de datos de referencia (1.77 contra 0.20 por cada 1000, p < 0.001, y 1.77 contra 0.30 en 1000, p = 0.005, respectivamente). En dos estudios de casos y controles no se observó asociación significativa entre el uso de lamotrigina y el riesgo de anomalías congénitas.

En siete estudios se informó la exposición de 553 fetos a topiramato, y en 20 de ellos se identificaron anomalías congénitas, con una tasa de 3.6%, mayor de la informada para otros anticonvulsivos nuevos; en el EURAP, esta tasa fue de 6.8%. Mediante el uso de información de seis estudios fue posible evaluar la prevalencia de anomalías específicas, y se detectó que la de fisura nasolabial (con o sin fisura palatina) y de hipospadias era significativamente mayor en comparación con la base de datos de referencia (13.86 contra 0.84 por cada 1000, p < 0.001, y 7.92 contra 1.53 en 1000, p = 0.002, en ese orden).

La tasa de anomalías congénitas graves en fetos expuestos a levetiracetam fue de 1.1% (11 de 957) en total (1.6% en el EURAP), y en tres investigaciones se informaron anomalías congénitas específicas. No se hallaron anomalías cuya prevalencia fuera mayor en comparación con la base de datos de referencia.

Tampoco hubo mayor prevalencia de anomalías en fetos expuestos a gabapentín (sobre la base de siete estudios y con una tasa de anomalías congénitas de 1.5% en 266 fetos) o a oxcarbazepina (con una tasa de entre 1.9% y 2.0% de anomalías en 414 fetos expuestos, aunque de 3.3% en EURAP, e información sobre anomalías específicas en ocho artículos.

Discusión y conclusiones

En la presente revisión de la bibliografía se identificaron 30 artículos útiles para el análisis, y se observó mayor tasa de anomalías congénitas importantes en fetos expuestos a topiramato en comparación con los otros anticonvulsivos nuevos. Los autores postulan que en el registro EURAP la tasa de anomalías fue mayor probablemente por la inclusión de anomalías leves. No se detectaron anomalías congénitas en los fetos expuestos a felbamato, lacosamida, pregabalina, tiagabina, vigabatrín o zonisamida, si bien el número de casos fue pequeño. No se hallaron informes sobre el riesgo de anomalías congénitas relacionado con el consumo de eslicarbazepina, retigabina, rufinamida o stiripentol. Se observaron posibles asociaciones entre el consumo de lamotrigina y el riesgo de anencefalia y transposición de grandes vasos, así como entre el uso de topiramato y el riesgo de fisura nasolabial, con o sin fisura palatina, y de hipospadias. A diferencia de lo referido por informes previos, no se halló asociación entre la exposición a lamotrigina y el riesgo de fisuras orofaciales.

Los autores concluyen que para muchos anticonvulsivos nuevos existe poca información sobre la exposición en el embarazo y el riesgo de anomalías congénitas, pero se detectó relación entre el consumo de lamotrigina y el riesgo de anencefalia y transposición de grandes vasos, y entre el uso de topiramato y el riesgo de fisura nasolabial e hipospadias. Sólo la señal para este último fármaco y el riesgo de fisura fue fuerte; se sugiere que se deben investigar las otras asociaciones con mayor profundidad.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría