Nuevos Aspectos en la Regulación del Metabolismo de las HDL y en el Transporte Inverso de Colesterol

• AUTOR : Lewis GF, Rader DJ
• TITULO ORIGINAL : New Insights into the Regulation of HDL Metabolism and Reverse Cholesterol Transport
• CITA : Circulation Research 96(12):1221-1232, Jun 2005
• MICRO : El metabolismo de las lipoproteínas de alta densidad y los macrófagos involucrados en el transporte inverso de colesterol son el objetivo principal en el desarrollo de nuevos tratamientos para la enfermedad cardiovascular aterosclerótica.

Los estudios de población demuestran una firme correlación inversa entre las concentraciones plasmáticas de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc [high-density lipoprotein cholesterol]) y su principal proteína -la apolipoproteína A-I (apoA-I)- con el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Estudios realizados en animales sugieren que estas dos moléculas tienen propiedades antiaterogénicas directas. El transporte inverso del colesterol (TIC) desde los macrófagos hacia el hígado es el mecanismo de inhibición de la aterogénesis más conocido, pero existen otras propiedades demostradas in vitro que podrían también ser responsables.

En esta revisión, los autores se proponen integrar los distintos componentes del metabolismo del HDLc y para ello enfatizan en tres aspectos relevantes. El primero es el concepto de que el TIC no necesariamente implica un flujo unidireccional de colesterol desde los tejidos extrahepáticos hacia el hígado. Las lipoproteínas de alta densidad (HDL) pueden ser vistas como un aceptor universal del colesterol liberado por las células. El segundo tema importante es el papel en la remodelación intravascular de las HDL mediante los factores de transferencia de lípidos, las lipasas, los receptores celulares de superficie y las lipoproteínas no HDL en la determinación del destino metabólico final de las HDL. El tercer aspecto es el concepto de creciente aceptación de que en la mayoría de los casos la resistencia a la insulina se asocia con bajas concentraciones de HDLc.

Regulación de la síntesis y secreción de apoA-I y partículas de HDL primarias

La apoA-I constituye aproximadamente el 70% de las partículas de HDL, por lo que sus concentraciones plasmáticas se correlacionan con los niveles plasmáticos de HLDc. Es secretada predominantemente por el hígado y el intestino. Su producción está influida por numerosos factores y la regulación de su trascripción influye en las concentraciones plasmáticas de HDL. La estimulación de la transcripción y biosíntesis de los genes que codifican para la apoA-I es un objetivo terapéutico interesante en el desarrollo de nuevos fármacos. Las variaciones en los niveles plasmáticos de HDL y apoA-I en la población general dependen más de las variaciones en la depuración que de las tasas de producción.

Lipoproteínas del HDLc y componentes proteicos diferentes del apoA-I

La apoA-2 es la segunda proteína en abundancia en las HDL, se la encuentra aproximadamente en dos tercios de estas partículas. Su papel fisiológico aún no está claro. Algunas de las proteínas presentes en las HDL son: apoA-IV, apoC-1, apoC-II, apoC-III, apoD, apoE, apoJ, apoL-1 y apoM.

Adquisición de colesterol celular no esterificado por la apoA-I y las HDL primarias y su esterificación plasmática

Las moléculas de HDL primarias son secretadas con escaso contenido de lípidos por el hígado y el intestino. Algunas proteínas celulares, como la ABCA1, facilitan el flujo del colesterol celular hacia moléculas de apoA-I con poco contenido de lípidos como aceptoras preferentes. Este mecanismo es determinante en los niveles de colesterol sanguíneo, y estos últimos se correlacionan con la actividad de la ABCA1. Esto llevó a un creciente interés en la regulación molecular de esta proteína como blanco de nuevos tratamientos. Los receptores hepáticos X son receptores nucleares que detectan el exceso de colesterol celular y cuyos ligandos fisiológicos son los oxiesteroles. Los agonistas sintéticos de estos receptores mostraron estimulación de la expresión de la ABCA1 en los macrófagos, con mayor liberación de colesterol in vitro y reducción de la aterosclerosis en ratones; aunque estos experimentos han llevado a la aparición de hipertrigliceridemia y esteatosis hepática. A pesar del entusiasmo existente en el TIC como un mecanismo protector de aterosclerosis, es difícil medir el TIC integrado desde los macrófagos hacia el hígado y la materia fecal in vivo.

Maduración intravascular y remodelación de las partículas de HDL por la esterificación del colesterol, el intercambio lipídico y la modificación lipolítica

Una cantidad de factores de transferencia de lípidos y enzimas lipolíticas desempeñan papeles clave en la maduración y remodelación de las HDL. La lecitincolesterol aciltransferasa es una de ellas. Las moléculas de HDL primarias y de apoA-I adquieren el colesterol de las células en su forma libre o no esterificada. La actividad de esta enzima es importante para el metabolismo normal de las HDL. La proteína colesterol ester-transferasa es una glucoproteína que promueve la redistribución y el equilibrio de los lípidos hidrofóbicos dentro del núcleo de las lipoproteínas entre las moléculas de HDL y las lipoproteínas que contienen apoB. Como consecuencia de la acción de esta enzima, la molécula de HDL pierde ésteres de colesterol y se enriquece con triglicéridos, sufriendo la reducción de su tamaño. Su importancia se demostró con la detección de pacientes con déficit de esta enzima, los que presentan niveles extremadamente elevados de HDLc y un intercambio reducido de apoA-I. La proteína transportadora de fosfolípidos es responsable de la transferencia de fosfolípidos en el plasma humano, pero su papel en la fisiopatología humana aún no fue dilucidado. La lipoproteinlipasa se desempeña principalmente como lipasa con una menor actividad de fosfolipasa. Su actividad se correlaciona directamente con las concentraciones de HDLc plasmáticas en el plasma humano posheparinizado. En los casos de deficiencia de esta enzima se encuentran bajos niveles de HDLc.

La lipasa hepática es una enzima lipolítica que tiene actividad de lipasa y fosfolipasa A1. A diferencia de lo que sucede con la lipoproteinlipasa, su actividad se correlaciona de forma inversamente proporcional con los niveles de HDLc. La lipasa endotelial fue descubierta en 1999, posee actividad de fosfolipasa A1, con menor actividad de lipasa que las enzimas descritas anteriormente. La lipasa endotelial hidroliza las HDL con mayor eficiencia que otras lipoproteínas. Estudios realizados en ratones muestran que la sobreexpesión de esta enzima resulta en una disminución de los niveles de HDLc; ciertos resultados sugieren que podría ser una enzima aterogénica. Su papel fisiológico en humanos y su efecto sobre la aterosclerosis aún no han sido determinados. La familia de la fosfolipasa A2 secretora consiste en enzimas de bajo peso molecular que tiene actividad de sn-2 fosfolipasa, y algunas tienen la habilidad de hirolizar los fosfolípidos presentes en las moléculas de HDL. El subgrupo más estudiado es sPLA2-grupo IIA, que se encuentra en aumento en estados de inflamación aguda y crónica.

Captación selectiva de HDLc mediada por receptor y catabolismo de las apolipoproteínas por los tejidos

Los riñones, el hígado y otros tejidos en los que se sintetizan esteroides son los sitios principales de catabolismo de las HDL. Este proceso puede llevarse a cabo mediante la depuración selectiva del colesterol de la molécula, o mediante la endocitosis y degradación de toda la partícula, incluyendo la apoA-I. El receptor SR-BI cumple un papel principal en la captación selectiva de HDL por los tejidos. Todos los lípidos que forman la molécula de HDL pueden ser catabolizados por este receptor, pero el colesterol esterificado y el libre lo son en mayor medida. Los resultados de estudios realizados en ratones muestran que los que no presentan SR-B1 tienen niveles elevados de HDLc, pero no de apoA-I plasmática, con un defecto en la captación selectiva de HDLc. Sin embargo, su sobreexpresión resulta en una reducción de los niveles plasmáticos de ambas moléculas debido a un aumento de la depuración hepática y renal de las moléculas de HDL reducidas en colesterol. La endocitosis y la degradación lisosomal de las holopartículas de HDL y apoA-I aparece tanto a nivel hepático como renal.

Mecanismos de reducción de las HDL en la hipertrigliceridemia y en estados de resistencia a la insulina

A pesar de que es frecuente encontrar niveles bajos de HDL, es poco usual hallar trastornos aislados en los genes que los causan. En la actualidad, el concepto de que la resistencia a la insulina es la base de las bajas concentraciones de HDL en humanos tiene cada vez mayor aceptación, aunque no se sabe la exacta prevalencia de los individuos con síndrome de resistencia a la insulina que presentan bajas concentraciones de HDLc. Las características típicas de la displipidemia en pacientes con síndrome de resistencia a la insulina son la hipertrigliceridemia, las bajas concentraciones de HDLc y los cambios cualitativos en las LDL. En realidad, la principal característica del síndrome de resistencia a la insulina es un índice TG:HDLc alto, lo que tiene un valor predictivo aun mayor que la presencia de obesidad abdominal.

Se demostró que en individuos con intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus tipo 2 la hipertrigliceridemia se asocia con un aumento del catabolismo de las HDL. Esto podría deberse tanto a una menor estimulación de la lipoproteinlipasa por parte de la insulina como a un aumento del intercambio de TG y colesterol esterificado entre los lípidos ricos en triglicéridos y el HDL mediado por la proteína colesterol ester-transferasa. Existen evidencias que sugieren que solamente el cambio en la composición lipídica de las HDL no es suficiente para desestabilizar la partícula y que la modificación lipolítica de las HDL ricas en triglicéridos sería necesaria para estimular su catabolismo. La interacción entre la lipasa hepática y estas moléculas de colesterol parece ser un mecanismo importante en la estimulación del catabolismo de las HDL en los estados de resistencia a la insulina.

Conclusiones

El metabolismo de las HDL depende de una interrelación compleja entre diferentes factores que regulan su síntesis, su catabolismo y la remodelación intravascular. El pequeño pool de macrófagos cargados de colesterol que son liberados hacia las HDL y regresa al hígado es probablemente el mecanismo más importante para la protección contra la aterosclerosis. El metabolismo de las HDL y los macrófagos involucrados en el TIC son el objetivo principal de la investigación para el desarrollo de nuevos fármacos para la enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Además, las HDL podrían desempeñar un papel importante en la inhibición de la inflamación endotelial, en la estimulación de la producción de ON endotelial y de prostaciclinas y en el secuestro y transporte de proteínas amiloidogénicas, lípidos oxidados y lípidos derivados de patógenos exógenos. Los autores concluyen que un mayor conocimiento del metabolismo de las HDL, del TIC y de las demás funciones de las HDL aumentará la probabilidad de encontrar nuevos tratamientos para esta enfermedad.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología