Nuevos Compuestos Sintetizados a partir de la Tiazolidindiona Carecen de Efecto Hipoglucemiante

• AUTOR : Singh T, Sharma PK, Kumar N, Dudhe R
• TITULO ORIGINAL : Absence of Antidiabetic Activity in Some Novel Thiazolidinone Derivatives
• CITA : Journal of Pharmaceutical Negative Results 4(1):39-45, Ene-Dic 2013
• MICRO : Los nuevos compuestos, sintetizados a partir de la tiazolidindiona para mejorar el perfil antidiabético de este grupo de fármacos, fueron ineficaces para reducir los niveles de glucemia en animales de laboratorio con diabetes inducida.

Introducción y objetivos

La diabetes pertenece a un grupo de enfermedades metabólicas en las cuales el organismo no alcanza a producir cantidad suficiente de insulina o las células no responden adecuadamente a la insulina producida, lo que produce hiperglucemia, poliuria, polidipsia y pérdida inexplicada de peso. En su forma más grave, el paciente puede presentar cetoacidosis o un estado hiperosmolar sin cetosis, que puede llevar –sin tratamiento adecuado– al estupor, al coma y a la muerte.

La insulina es la hormona principal que regula la captación de la glucosa desde la sangre hacia la mayor parte de las células (principalmente, los miocitos y los adipocitos), excepto las células del sistema nervioso. Por lo tanto, la deficiencia de insulina o la insensibilidad de los receptores a la hormona desempeñan un papel central en todas las formas de diabetes mellitus. Hay tres tipos básicos de diabetes mellitus. La diabetes mellitus tipo 1 dependiente de insulina incluye casos debidos a un proceso autoinmune, otros debidos a la destrucción de las células beta del páncreas y otros en los que se desconoce la etiología y la patogenia y que se denominan «idiopáticos». No abarca, en cambio, aquellas formas de destrucción de las células beta a las cuales puede atribuirse una causa específica (como fibrosis quística y defectos mitocondriales, entre otras).

La diabetes mellitus tipo 2 no dependiente de insulina incluye la forma común de diabetes, con secreción defectuosa de insulina, asociada con resistencia periférica a la hormona.

La diabetes tipo 3 o diabetes gestacional es una forma de hiperglucemia debida a la intolerancia a los carbohidratos, que aparece específicamente en las embarazadas; abarca formas dependientes de insulina e independientes de ésta. La edad mayor de 35 años y los antecedentes constituyen factores de riesgo para presentar diabetes gestacional.

La tiazolidindiona y sus derivados (como la pioglitazona y la rosiglitazona) son fármacos antidiabéticos con efecto hipoglucemiante, aunque poseen, además, otras propiedades biológicas. La estructura central es el sistema en anillo 1-4-tiazolidina, un compuesto heterocíclico con un átomo de azufre en la posición 1, un átomo de nitrógeno en la posición 3 y un grupo carbonilo en la posición 4. Los compuestos heterocíclicos tienen, al menos, dos elementos diferentes como átomos asociados con el anillo (a diferencia de los compuestos monocíclicos, que poseen anillos con átomos de un mismo elemento). Si bien los compuestos heterocíclicos pueden ser inorgánicos, la mayoría de ellos contiene al menos un átomo de carbono, junto a diversos elementos, como azufre, oxígeno o nitrógeno.

La tiazolidindiona es una forma saturada del tiazol, con un grupo carbonilo en el carbono 4, que posee un gran número de propiedades biológicas. Si bien pueden hacerse sustituciones en las posiciones 2, 3 y 5, las mayores diferencias en la estructura y en las propiedades son responsabilidad de los grupos químicos sustituidos en la posición 2. El grupo carbonilo presente en la molécula es altamente estable, con poca tendencia a reaccionar. El tetrahidroderivado del tiazol es conocido como tiazolidina y su oxo-derivado es la tiazolidindiona.

Los compuestos que no tienen sustituciones en la posición 3 son usualmente sólidos; la unión de un grupo alquilo al nitrógeno disminuye el punto de fusión. Las tiazolidindionas que no contienen grupos alquilos o arilos son ligeramente solubles en agua. Los derivados de la 4-tiazolidindiona poseen propiedades antibacterianas, antifúngicas, antivirales, antituberculosas y anticonvulsivas. El diflunisal, un derivado de la 4-tiazolidinona, tiene propiedades antimicrobianas, antituberculosas y antiinflamatorias. Otros análogos de la tiazolidindiona presentan actividad antirretroviral.

El objetivo de esta investigación fue sintetizar algunos nuevos compuestos derivados de la tiazolidindiona y evaluar su actividad antidiabética.

Material y métodos

Se prepararon una serie de derivados de la 1-4-tiazolidindiona a partir de la feniltiourea (compuesto I) como compuesto inicial, con el objetivo de sustituir un grupo etilideno en la posición 5 y un grupo fenilimino en la posición 2. Se utilizó la reacción de la feniltiourea con etilcloroacetato, en presencia de etanol y acetato de sodio, para obtener 2-fenilimino-1-4-tiazolidindiona (compuesto II). En un paso posterior, el compuesto II reaccionó con benzoaldehído sustituido para obtener 5-etilideno-2-fenilimino 1-4 tiazolidindiona (compuestos III a XVIII).

Los compuestos así formados fueron autenticados sobre la base del análisis elemental, de la cromatografía en capa delgada, del estudio del espectro infrarrojo, de la espectrometría de masa y de la resonancia magnética nuclear de alta resolución.

A partir de una revisión de la bibliografía, algunos de los compuestos sintetizados fueron seleccionados para evaluar su potencial actividad antidiabética. El compuesto VII (5-[4-fluorobenzilideno]-2-fenilimino 1-4-tiazolidina o 4-fluorobenzaldehído) tiene un peso molecular de 298.33 y la fórmula molecular C16H11FN2OS. El compuesto X (5-[4-metilbenzilideno]-2-fenilimino 1-4-tiazolidina o 4-metilbenzaldehído) tiene un peso molecular de 294.37 y la fórmula molecular C17H14N2OS y el compuesto XVII (5-[2,4-dinitrobenzilideno]-2-fenilamino-1-4-tiazolidina o 2,4 dinitrobenzaldehído) tiene un peso molecular de 370.34 y la fórmula molecular C\H\N4O5S.

Para evaluar la actividad antidiabética se utilizaron ratas Albino-Swiss con peso entre 150 g y 200 g. Los animales fueron mantenidos en condiciones estándares de laboratorio, a 24 ± 2° C de temperatura ambiente y humedad relativa de 60% a 70%, con alimentación balanceada y libre acceso al agua potable. El protocolo del estudio fue aprobado por el comité de ética referido a la supervisión y el control de los experimentos con animales. Se indujo la producción de diabetes mellitus en los animales, utilizando la inyección intraperitoneal de estreptozotocina en una dosis única de 60 mg/kg y se controló el efecto con mediciones seriadas de la glucemia.

Los animales fueron divididos en un grupo estándar, un grupo de prueba y un grupo control. El fármaco de prueba fue administrado como una suspensión en carboximetilcelulosa sódica al 1%.

Resultados

Los compuestos examinados fueron el compuesto VIII (5-[4-fluorobenzilideno]-2-fenilimino 1-4-tiazolidina), el X (5-[4-metilbenzilideno]-2-fenilimino 1-4-tiazolidina) y el XVII (5-[2,4-dinitrobenzilideno]-2-fenilamino 1-4-tiazolidina). Ninguno de ellos presentó un efecto hipoglucemiante en los animales diabéticos, en los controles realizados un día, 7 días y 14 días después de la administración del fármaco experimental.

Conclusión

Los autores concluyen que los compuestos sintetizados fueron ineficaces para reducir el nivel de glucemia en los animales de laboratorio con diabetes mellitus inducida por estreptozotocina.

Ref : ENDO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología