Nuevos Conceptos en Dermatitis Atópica. Desde la Reacción no Mediada por IgE a la Enfermedad por IgE e Inflamación Autoinmune

• AUTOR : Bieber T y Novak N
• TITULO ORIGINAL : New Concepts of Atopic Dermatitis: From Non-IgE-Mediated Via IgE-Mediated to Autoimmune Inflammation
• CITA : Allergy & Clinical Immunology International 17(1):26-29, Ene 2005
• MICRO : La información en conjunto parece indicar que la dermatitis atópica es un síndrome complejo que evoluciona a través de diferentes estadios desde una forma puramente intrínseca (no mediada por IgE) a una variable mediada por IgE hasta la etapa final con un componente autoinmunitario.

Dermatitis atópica intrínseca no mediada por IgE versus dermatitis atópica extrínseca mediada por IgE

Hace aproximadamente dos décadas atrás, Wüthrich refería que la dermatitis atópica (DA) podía clasificarse en dos formas básicas: una variable extrínseca -que afecta aproximadamente entre 70% y 80% de los pacientes adultos en el contexto de sensibilización a alimentos o alergenos ambientales y que se acompaña de elevación sustancial de los niveles de IgE en suero- y una forma intrínseca o «pura», que se observa en una minoría de enfermos (20% a 30% de los casos), en combinación con bajos niveles de IgE y en ausencia de sensibilización alérgica detectable.

Esta clasificación per se sugiere que la elevación de IgE específica no es un prerrequisito en la patogenia de todas las formas de DA. Coincidentemente, la World Allergy Organization (WAO) estableció por consenso la denominación de una forma mediada por IgE y otra no mediada por IgE, respectivamente, en referencia a las variables mencionadas. Llamativamente, los estudios epidemiológicos y genéticos mostraron que la DA de comienzo en la niñez no siempre se asocia con elevación de la IgE en suero y con sensibilización alérgica. Por ello cabe la posibilidad de que la enfermedad comience como una forma intrínseca, no mediada por IgE, que evoluciona luego hacia la forma extrínseca, mediada por IgE. Los resultados preliminares de estudios genéticos avalan fuertemente el concepto de loci comunes para todos los subtipos de DA (que también serían compartidos por otras enfermedades crónicas de la piel, como psoriasis) y de loci más específicos, limitados a enfermos con DA extrínseca.

Células presentadoras de antígenos con receptor de alta afinidad para IgE

Existe poca información en relación con la fisiopatología de las formas de DA no mediadas por IgE. En cambio, se ha avanzado notablemente en la comprensión de la DA en la que interviene la IgE, ya que cada vez se conoce más el papel de las células presentadoras de antígenos (CPA) IgE positivas.

Monocitos

Se sugirió que los monocitos de los pacientes atópicos tienen mayor supervivencia y liberan distintos mediadores solubles. La mayor hidrólisis de AMPc por la excesiva actividad de la fosfodiesterasa (determinada genéticamente) se asocia con aumento en la producción de ciertas sustancias, entre ellas prostaglandina E e interleuquina (IL) 10. Este fenómeno parece inhibir las respuestas de linfocitos colaboradores (Th) 1 y acentuar la secreción de IL-4 por parte de los Th2. La IL-10 regula el equilibrio funcional entre las respuestas Th1 y Th2, responsable de gran parte de los hallazgos presentes en los sujetos atópicos, tales como la producción de IL-4, IL-5 e IL-6 por los linfocitos T; la mayor síntesis de IgE; la menor liberación de interferón gamma y la alteración global de las respuestas mediadas por células. Más aun, los monocitos de los pacientes con DA mediada por IgE tienen mayor supervivencia y mayor expresión superficial de los receptores de IgE de alta y baja afinidad.

Células dendríticas

Debido a que la mayoría de los alergenos no tienen acceso directo a las células B en sangre o tejido linfático, la captura, procesamiento y presentación a linfocitos T deben realizarse a través de las CPA localizadas en la interfase entre el ambiente externo y el organismo, por ejemplo, la piel. La captación de antígenos de alto peso molecular por parte de las células dendríticas (CD) se produce por pinocitosis o por receptores de membrana, como el receptor de alta afinidad para IgE (FcERI), que originariamente se creía que se expresaba sólo en basófilos y células cebadas. Sin embargo, hace una década surgieron los primeros hallazgos que mostraban su expresión también en células de Langerhans (CL) y, más recientemente, en un subtipo de CD epidérmicas inflamatorias (CDEI), presentes en la epidermis de pacientes con DA.

Un hallazgo patognomónico de estos enfermos es la infiltración cutánea notoria con células del linaje de CD excesivamente estimuladas. Sin embargo, las características inmunomorfológicas y ultraestructurales son las que permiten diferenciar claramente estas dos poblaciones de CD epidérmicas: CL e CDEI. Las primeras tienen forma de raqueta con gránulos citoplasmáticos de Birbeck; son CD1a+ y CD207+. En cambio, las CDEI carecen de gránulos de Birbeck pero expresan el receptor de manosa (CD206) que interviene en la captación de componentes bacterianos por endocitosis. Un hallazgo de ambos tipos celulares en las lesiones de DA es la elevada expresión de receptores de alta afinidad de IgE que no se expresa constitutivamente en la piel. Su expresión aumenta por señales del microambiente, tales como la IgE local o la concentración de factor transformante de crecimiento beta. Después del tratamiento antiinflamatorio tópico, el número de CDEI en la epidermis desciende ostensiblemente, fenómeno que indica que este tipo celular se relaciona fuertemente con el estado de inflamación de la piel.

Las CD que expresan el FcERI tienen un papel central en la fisiopatología de la DA mediada por IgE ya que podrían representar el eslabón perdido entre los aeroalergenos que penetran por epidermis y las CPA que infiltran las lesiones cutáneas. Este concepto está avalado por el hecho de que se requieren CL con expresión de FcERI e IgE para que se produzca eccema luego de la aplicación de aeroalergenos en la piel de pacientes con DA sometidos a la prueba atópica del parche (PAP).

Alimentos, aeroalergenos, Staphylococcus aureus y autoalergenos como factores de provocación

Numerosos estudios epidemiológicos mostraron que la alergia alimentaria tiene un papel patogénico en ciertos enfermos con DA -particularmente niños- y que contribuye con su gravedad. Los alimentos habitualmente involucrados incluyen huevo, trigo, leche, soja y maní.

Por su parte, se vio que la inhalación bronquial o intranasal de aeroalergenos tales como ácaros del polvo doméstico o epitelio de animales puede asociarse con agravamiento de las lesiones de DA; asimismo, la magnitud de sensibilización hacia los aeroalergenos se correlaciona directamente con la gravedad de la dermatitis; de igual modo, en algunos pacientes, la reducción de la exposición se acompaña de mejoría de las lesiones.

Es posible que los queratinocitos de los enfermos con DA tengan un defecto intrínseco: son capaces de producir menos péptidos antimicrobianos como parte del sistema inmune innato. La fuerte colonización de la piel de pacientes con DA con S. aureus podría ser consecuencia de este fenómeno. La presencia de IgE contra dicho germen sugirió que tales microorganismos podrían participar en la inflamación alérgica de la piel y de hecho se vio que existe cierta correlación entre la sensibilización frente a estafilococos, el puntaje clínico y el nivel sérico de IgE.

La PAP es una prueba fehaciente de estas suposiciones. Con la cual es posible desencadenar lesiones cutáneas eccematosas con la sola aplicación de dichos alergenos o de estafilococo sobre la piel. Se considera que la PAP permite evaluar la relevancia clínica de la sensibilización mediada por IgE en pacientes con DA.

Más recientemente, la demostración de IgE dirigida contra proteínas propias en algunas formas de DA contribuyó a una mejor comprensión de la fisiopatología (y complejidad) de la enfermedad. En conjunto, los «autoalergenos» fueron clasificados en tres categorías: los del tipo A que incluyen entre otros lipocalina y superóxido dismutasa; los del tipo B, autoantígenos relacionados con atopía, tales como Hom S1 a S5, y los de tipo C, que son proteínas estructuralmente modificadas.

Todas estas estructuras pueden quedar desenmascaradas durante la inflamación de la piel y el daño celular, con lo cual se produce sensibilización y pérdida de los mecanismos de tolerancia. Así, la presencia continua o intermitente de aeroalergenos, estafilococo y autoalergenos en el proceso de presentación antigénica podría definir la base fisiopatológica de la evolución de la DA, recurrente y autoperpetuante.

Especulaciones

Todas las observaciones comentadas motivaron un nuevo escenario en el cual la DA progresaría en tres etapas distintas, aunque no inevitablemente presentes en todos los enfermos. La fase inicial está representada por la etapa no mediada por IgE, o intrínseca. Esta fase temprana probablemente está genéticamente determinada por un grupo de genes comunes. En ausencia de sensibilización, esta variable de DA puede remitir o persistir. En aproximadamente el 70% de los casos, la forma intrínseca evoluciona hacia la variable extrínseca, mediada por IgE según las características genéticas del individuo (presencia de loci específicos) y las condiciones del medioambiente. Estos enfermos también tienen mayor riesgo de presentar asma y otras patologías alérgicas. Aun se desconoce si el pasaje de la forma no mediada por IgE a la variable mediada por IgE tiene lugar sólo durante la infancia y si puede relacionarse con una clase de «maduración» inmunológica. Por último, en la última fase, los enfermos con DA mediada por IgE pueden presentar IgE específica contra autoalergenos, cuyo significado fisiopatológico aún es incierto.

Especialidad: Bibliografía - Dermatología