Nuevos Desarrollos de Agentes Antimuscarínicos para el Tratamiento de la Vejiga Hiperactiva

• AUTOR : Smith A, Wein A
• TITULO ORIGINAL : Recent Advances in the Development of Antimuscarinic Agents for Overactive Bladder
• CITA : Trends in Pharmacological Sciences 31(10):470-475, Oct 2010
• MICRO : En los últimos años se han incorporado nuevas drogas antimuscarínicas para el tratamiento de la vejiga hiperactiva, como el gel de oxibutinina, la fesoterodina y el trospium de liberación extendida. Sin embargo, aún debe encontrarse un agente que sea selectivo para el tracto urinario inferior, de fácil administración y bajo costo.

 

 

 
Introducción La vejiga hiperactiva (VH) afecta del 8.0% al 13.9% de la población de los países occidentales. Esta variación en la prevalencia podría atribuirse a las diferentes definiciones de VH que se utilizan en las poblaciones estudiadas.

Los fármacos antimuscarínicos son los más utilizados para el tratamiento de la VH y se consideran seguros y eficaces. Estos agentes producen mejoría de los síntomas mediante la reducción de la urgencia y la frecuencia urinarias, la disminución de la hiperactividad del músculo detrusor y el aumento de la capacidad de la vejiga. Si bien se han realizado algunos avances para aumentar la eficacia terapéutica de los agentes antimuscarínicos, con la consiguiente reducción en los efectos secundarios, más del 75% de los pacientes no está satisfecho con los resultados e interrumpe el tratamiento. De todos modos, la mayoría de los médicos indica una terapia antimuscarínica de prueba, junto con la modificación del comportamiento. Si este régimen no es eficaz, en general se implementa una segunda prueba que utiliza una droga o una formulación diferente. Si estos agentes fracasan, si los efectos secundarios son intolerables o si la categoría de la droga está contraindicada, las opciones de tratamiento se ven limitadas. Por lo tanto, la demanda de drogas eficaces para el tratamiento de la VH permanece elevada.

Avances recientes

En los últimos años se han incorporado nuevas drogas antimuscarínicas para el tratamiento de la VH, como el gel de uso tópico de oxibutinina, la fesoterodina y el trospium de liberación prolongada. Estos agentes nuevos aportarían una nueva formulación con un sistema de administración alternativo, un nuevo mecanismo metabólico con concentraciones más predecibles del metabolito activo, una nueva opción de tiempo de liberación del fármaco con una dosis diaria única y con menor variación en la concentración plasmática, respectivamente. Sin embargo, las ventajas en términos de eficacia terapéutica y perfil de efectos adversos de los nuevos agentes, con respecto a los fármacos tradicionales, son discutibles, ya que las comparaciones directas no son comunes.

El mecanismo de acción propuesto de la terapia antimuscarínica reside la disminución de la contractilidad vesical mediante el bloqueo de los receptores muscarínicos en las membranas de las células del músculo liso del detrusor. Sin embargo, diversos estudios demostraron que se produce poca reducción de la contractilidad del músculo detrusor con las dosis utilizadas para el tratamiento de la VH. Más aún, los agentes antimuscarínicos reducen la frecuencia y la urgencia urinarias, lo que sugiere un mecanismo de acción durante la etapa de almacenamiento cuando la actividad eferente parasimpática está generalmente ausente. Es sabido que el urotelio vesical libera moléculas de señalización aferentes (como la acetilcolina y el adenosín trifosfato [ATP]) y que contiene receptores muscarínicos. Diversas investigaciones han mostrado que la distensión de la vejiga induce un aumento en la liberación de acetilcolina de origen no neuronal en el urotelio. Otros trabajos han vinculado la acetilcolina urotelial con la activación de los receptores muscarínicos y los receptores nicotínicos, con la subsiguiente liberación de ATP. Esta molécula actúa sobre los receptores purinérgicos en las terminaciones nerviosas aferentes, lo que vincularía la acetilcolina con el mecanismo de acción sensorial. Teniendo en cuenta estos antecedentes, parece evidente que los fármacos con actividad antimuscarínica (que tienden a producir mejorías en los síntomas de almacenamiento), administrados en las dosis recomendadas habitualmente, actúan durante el llenado de la vejiga y afectan la activación sensorial aferente con pocos efectos en la función motora. Las dosis más altas de los fármacos antimuscarínicos pueden disminuir la contractibilidad del músculo detrusor e inducir la retención urinaria.

Se han identificado cinco subtipos distintos de receptores muscarínicos (M1 a M5). La selectividad relativa de estos receptores se ha propuesto como un mecanismo potencial que permitiría aumentar la eficacia terapéutica para la VH y disminuir los efectos adversos. Este concepto llevó al desarrollo de agentes antimuscarínicos con unión relativamente selectiva a los receptores M3 (por ejemplo, la darifenacina). Sin embargo, la mayoría de los estudios clínicos (que no fueron de comparación directa) ha mostrado una eficacia y una prevalencia de efectos secundarios similares respecto de las drogas antimuscarínicas no selectivas. Recientemente, se ha comprendido que la «selectividad» de los receptores del músculo detrusor es solamente una parte del escenario, ya que el urotelio y el suburotelio también expresan receptores muscarínicos que modularían la respuesta a la terapia. Por lo tanto, se requieren más estudios respecto de la selectividad de los subtipos de receptores para asegurar que no se minimice el mecanismo de acción mediante la selección de agentes que apunten al M3. En última instancia, la necesidad de la selectividad vesical, denominada uroselectividad, en lugar de la selectividad del receptor, es importante para el desarrollo futuro de drogas antimuscarínicas para el tratamiento de la VH.

Desarrollo de drogas nuevas

El cloruro de oxibutinina se ha utilizado por más de 30 años para el tratamiento de la VH. Los efectos adversos sistémicos y la respuesta terapéutica subóptima llevaron al desarrollo de sistemas de administración alternativos, como la administración transdérmica. Se ha observado que esta vía de aplicación disminuye la prevalencia de efectos adversos (como boca seca, constipación y ojos secos) pero aumenta las reacciones secundarias en la piel. Teniendo en cuenta estos resultados se creó una formulación de oxibutinina en gel. En un estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado, 789 pacientes (89% eran mujeres) con incontinencia urinaria recibieron oxibutinina en gel o placebo, una vez al día, durante 12 semanas. El número promedio de episodios de incontinencia (registrados durante 3 días) fue de 3.0 episodios por día en el grupo tratado contra 2.5 episodios en el grupo placebo (p < 0.0001). El 5.4% del grupo tratado en comparación con el 1.0% del grupo placebo informaron efectos secundarios dérmicos en el sitio de aplicación. El gel transdérmico puede mejorar la tolerabilidad y disminuir la interrupción del tratamiento, en comparación con formulaciones previas de oxibutinina. Se necesitan más estudios para evaluar si la disminución en los efectos adversos no reducirá también la eficacia de este fármaco.

La fesoterodina es una droga antimuscarínica para administración oral que se metaboliza rápidamente para generar 5-hidroximetil tolterodina (5-HMT), por esterasas ubicuas inespecíficas. La 5-HMT es un antagonista de los receptores muscarínicos, con actividad no selectiva para algún subtipo en particular. La 5-HMT se metaboliza posteriormente en el hígado, si bien un porcentaje mínimo se excreta a través del riñón sin metabolismo adicional. Un estudio multicéntrico, a doble ciego, de doble simulación, aleatorizado y controlado, que incluyó 1 132 pacientes, demostró que 4 mg y 8 mg de fesoterodina fueron eficaces en el alivio de los síntomas de la VH.

El cloruro de trospium es un derivado del amonio cuaternario de la tropina con propiedades anticolinérgicas. El trospium se metaboliza en forma mínima y es eliminado principalmente por secreción tubular renal a la orina. En ratas se ha observado que la concentración urinaria de trospium puede afectar el sistema de señalización de la mucosa urotelial, si bien aún no se ha demostrado este efecto en los seres humanos. Debido a su estructura hidrofílica, el trospium no debería atravesar la barrera hematoencefálica; por lo tanto, se minimizarían los efectos adversos en el sistema nervioso central. Se ha desarrollado una formulación de cloruro de trospium de administración diaria única, lo que aumentaría la adhesión al tratamiento y disminuiría los efectos adversos. Un estudio de fase III confirmó la eficacia de la formulación de liberación prolongada para reducir el número de micciones diarias (12.8 a 10.0 por día, p < 0.001). En ese ensayo, la prevalencia de individuos con boca seca fue de 8.7% en el grupo tratado contra 3.0% en el grupo placebo.

Consecuencias para la práctica clínica

Los agentes antimuscarínicos han sido el pilar principal para el tratamiento de la VH. En algunos pacientes, los efectos adversos de la oxibutinina para administración oral son intolerables y, por lo tanto, la oxibutinina en gel representa una oportunidad de tratamiento. La fesoterodina para administración oral es otra opción, cuya característica distintiva se relaciona con su falta de variabilidad en la farmacocinética gracias al metabolismo primario de esterasas ubicuas inespecíficas. El trospium de liberación prolongado puede administrarse en una única dosis diaria, con menor prevalencia de efectos adversos en comparación con una droga similar. Las contraindicaciones de todos estos agentes incluyen el glaucoma de ángulo cerrado no controlado, la retención urinaria y gástrica y motilidad gastrointestinal marcadamente reducida. La decisión de utilizar alguna de estas opciones para el tratamiento de la VH constituye un desafío, ya que no se han realizado estudios de comparación directa. Aún no se ha determinado si las ventajas teóricas de estos nuevos agentes son ventajas clínicas reales.

Se han informado efectos adversos neurocognitivos y neuropsiquiátricos, ya que muchos de los fármacos antimuscarínicos no tienen selectividad respecto de los subtipos de receptores muscarínicos y todos estos receptores se encuentran también en el cerebro. Los efectos adversos parecen más pronunciados en los pacientes ancianos que, a su vez, son los más afectados por la VH. La edad avanzada se ha asociado con mayor permeabilidad de la barrera hematoencefálica, lo que permitiría el acceso de los agentes antimuscarínicos al sistema nervioso central. Con el desarrollo de nuevos agentes que evitan la penetración a través de la barrera hematoencefálica, se defendió su utilización en este grupo de edad.

La nicturia se define por la necesidad para despertarse del sueño una o más veces para orinar. Recientemente, se ha considerado un síntoma independiente, además de un componente de varios tipos de disfunciones del tracto urinario inferior. La nicturia ha mostrado poca respuesta a la terapia antimuscarínica tradicional y a los nuevos agentes discutidos en este trabajo, lo que condujo a los médicos a abandonar esta categoría de drogas para el tratamiento de este síntoma.

Conclusiones

Los avances recientes en las investigaciones han permitido comprender mejor los mecanismos de acción de los agentes antimuscarínicos, el impacto de la selectividad de los receptores antimuscarínicos y los efectos de la edad en el metabolismo de las drogas. Aún debe hallarse un agente selectivo para el tracto urinario inferior, de fácil administración y bajo costo. Si bien los agentes antimuscarínicos son la opción principal para el tratamiento de la VH, se están evaluando terapias con diferentes mecanismos de acción.

Ref : GINECO, UROLOG, FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Ginecología - Urología